一生只需打一次的流感疫苗？利用專利信息盤點通用流感疫苗公司

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來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

原標(biāo)題：一生只需打一次的流感疫苗？利用專利信息盤點通用流感疫苗公司

作者: 鄒昀廷經(jīng)理 世博科技顧問股份有限公司(Wispro Technology Consulting Corp)

IPRDaily導(dǎo)讀: 今年2月上旬，美國總統(tǒng)川普再度宣布將刪減美國國立衛(wèi)生研究院（簡稱NIH）7%的預(yù)算，約為30億美金，同時表示將編列2億美金的預(yù)算挹注于通用流感疫苗（universal vaccine）的開發(fā)【1】。事實上，根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（簡稱CDC）數(shù)據(jù)，從2019年10月至2020年2月中，美國已有將近50萬人因流感住院，其中造成高達41,000人死亡，嚴(yán)重程度遠(yuǎn)超過目前的新型冠狀病毒疫情。然而，什么是通用流感疫苗？為何需要？目前開發(fā)通用流感疫苗的主要公司有哪些？本文利用InQuartik(孚創(chuàng)公司)的Patentcloud專利智能平臺（點擊鏈接查看詳情）進行專利數(shù)據(jù)分析，對目前通用流感疫苗發(fā)展現(xiàn)況做一次詳盡介紹。

為何需要通用流感疫苗？

由于流感病毒（influenza virus）的表面抗原具備高度變異性，其變異可能透過本身的高突變率，或當(dāng)病毒在不同宿主間交叉感染時，和其他動物，如鳥類、豬等，的流感病毒發(fā)生基因互換。改變后的病毒對于我們的免疫系統(tǒng)就像是全新的病毒一樣，這就是為什么今年得了流感后明年還是可能再得的原因。

目前針對季節(jié)性流感（seasonal flu）疫苗的現(xiàn)行方案，WHO每年會根據(jù)前一年流行的病毒株對隔年流行的病毒做預(yù)測，提出三到四種最可能的病毒樣貌建議，疫苗公司再依據(jù)WHO的“猜測”制作針對這三到四種病毒的減毒病毒（attenuated virus）疫苗。由于自然界中不可控制因素太多，要精準(zhǔn)的預(yù)測病毒幾乎不可能，根據(jù)CDC統(tǒng)計，現(xiàn)行流感疫苗每年平均的有效性大約只有40-60%，其效益不甚理想。

除了季節(jié)性流感，病毒變異可能使原本不會感染人的流感病毒，如豬流感，突然獲得感染人的能力，人類很可能對這樣的病毒完全沒有抵抗力，一但發(fā)生疫情往往難以控制，例如1918年曾發(fā)生過的西班牙流感，當(dāng)時造成全球5千萬至1億人死亡（當(dāng)時世界人口17億人）。

基于上述原因，自1990年代后期許多學(xué)者及生技公司試圖開發(fā)能夠一次對所有的流感病毒株達到免疫效果的通用流感疫苗，經(jīng)過20年來多家公司前仆后繼的嘗試，如今已逐漸現(xiàn)出曙光。我們利用專利云Patent Vault資料庫分析搭配公開信息，盤點最具潛力的8個通用流感疫苗開發(fā)公司，包含BiondVax、Osivax、FluGen、Vivaldi Biosciences、Blue Water Vaccines、Emergex Vaccines、Vaccitech及Distributed Bio，以下我們針對上述公司的發(fā)展進度、技術(shù)方案及專利布局情形進行解析，帶讀者們深入了解這個極具潛力的通用流感疫苗產(chǎn)業(yè)現(xiàn)況。

目前各家公司開發(fā)通用流感疫苗所使用的技術(shù)方案，大略上可區(qū)分為重組蛋白次單元疫苗（recombinant subunit vaccine）、活體減毒病毒（live attenuated virus）疫苗、以及類病毒顆粒（virus-like particle，簡稱VLP）疫苗。

重組蛋白次單元疫苗指的是利用含有完整或部分病毒抗原的重組蛋白質(zhì)，由于主要成分是純化過的蛋白質(zhì)，不帶有病毒核酸，因此不具有病毒感染的風(fēng)險，對人體相對安全。通用流感疫苗采用重組蛋白次單元疫苗的公司包括BiondVax、Osivax、Emergex Vaccines及Distributed Bio。

BiondVax

由于流感病毒的高變異性，要在單一個病毒的抗原上找到于不同病毒株間不容易發(fā)生變異的保守區(qū)域（conserved region），同時還要能引發(fā)夠強的免疫反應(yīng)，有其難度。因此，根據(jù)BiondVax的專利申請內(nèi)容，其技術(shù)方案采用一種較為復(fù)雜的設(shè)計，是在病毒的HA（hemagglutinin）、NP(nucleoprotein)及M1(matrix protein 1)3種病毒抗原上定義出共9個保守區(qū)域，再從這9個保守區(qū)域中挑選多個抗原決定位（epitopes），將這些抗原決定位以多次重復(fù)的方式排列成一個長串的重組蛋白，試圖借由使用多個不同病毒抗原的多個抗原決定位，使所產(chǎn)生的免疫效果足以涵蓋各種流感病毒株。

BiondVax的M-001為目前最早進入第三期臨床試驗的通用流感疫苗，該試驗于2018年啟動，預(yù)計于今年完成收案。其最初的臨床試驗從2009年開始，于2008年已有相關(guān)專利申請，并持續(xù)申請至今，其專利申請態(tài)樣以疫苗組合物為主。

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BiondVax通用流感疫苗相關(guān)專利組合

(數(shù)據(jù)來源: 世博科技顧問, 2020年)

Osivax

有別于BiondVax，Osivax的疫苗設(shè)計使用單一種的病毒抗原，并利用其關(guān)鍵OligoDOM技術(shù)增強疫苗的免疫反應(yīng)。OligoDOM技術(shù)是以7個病毒NP(nucleoprotein)抗原聚合成奈米微粒，每一個NP抗原額外具有帶正電的勝肽，可使抗原奈米微粒更容易進入樹突細(xì)胞，因而達到促進CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)的效果。Osivax技術(shù)方案的特別之處在于其奈米微粒設(shè)計，讓OVX836雖然為重組蛋白疫苗，卻和減毒病毒一樣也具有能以鼻噴劑方式接種的特性。Osivax的通用流感疫苗OVX836注射劑型正在進行二期臨床試驗，同時還有鼻噴劑型的一期臨床試驗同步進行中。

Osivax為法國藥廠IMAXIO于2017年spin-off的子公司。Osivax目前已公開的專利組合皆從IMAXIO繼授而來，專利為2公司共同持有，其專利組合內(nèi)容主要為運用其OligoDOM技術(shù)的疫苗組合物及其使用方法。

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Osivax通用流感疫苗相關(guān)專利組合

(數(shù)據(jù)來源: 世博科技顧問, 2020年)

Emergex Vaccines

Emergex Vaccines的通用流感疫苗目前尚未進入臨床階段。該公司的核心技術(shù)為其MHC-class I CD8+ T細(xì)胞配體文庫（MHC class I CD8+ T-cell ligandome library）技術(shù)平臺，掌握了各種具有刺激CD8+ T細(xì)胞特性的病毒勝肽片段。Emergex Vaccines將其應(yīng)用于開發(fā)流感病毒、黃熱病毒（如登革病毒、茲卡病毒）、絲狀病毒（如依波拉病毒）等不同病毒屬的通用疫苗。

針對通用流感病毒疫苗的專利保護，Emergex Vaccines申請了有關(guān)使用同時包含病毒CD8+ T細(xì)胞抗原決定位及病毒B細(xì)胞抗原決定位的流感疫苗。此外，其專利中亦涵蓋該公司的量子尺寸奈米團簇載藥技術(shù)（quantum-size nanocluster delivery system）。然而，截至本文撰寫的時間，Emergex Vaccines尚無已獲證專利。

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Emergex Vaccines通用流感疫苗相關(guān)專利組合

(數(shù)據(jù)來源: 世博科技顧問, 2020年)

Distributed Bio

有別于其他疫苗開發(fā)公司，Distributed Bio的核心能力在于其生物資訊的演算法技術(shù)，該公司將其演算能力運用在多種應(yīng)用，包含通用流感疫苗、通用蛇毒血清、人源抗體文庫等。其發(fā)展中的通用流感疫苗是該公司以演算法從6500種的流感病毒HA抗原的三級結(jié)構(gòu)（tertiary structure）中，找到相似度高達96%的保守區(qū)域，再針對該保守區(qū)域設(shè)計成通用疫苗。根據(jù)其專利申請內(nèi)容，其通用疫苗是利用來自6個以上不同病毒株的HA抗原，其中這些不同病毒株的抗原彼此具有共通的三級結(jié)構(gòu)抗原決定位，并透過控制各種抗原的比例，使各別抗原的濃度不足以引發(fā)免疫反應(yīng)，但其所有共通的抗原決定位加總之濃度足以引發(fā)免疫反應(yīng)。該公司的通用流感疫苗計劃初期成果亮眼，已獲得比爾蓋茲基金會100萬美金的資助，目前處于臨床前試驗階段。

專利布局策略上，從該公司的專利布局可發(fā)現(xiàn)著重于具有共通的抗原決定位的多抗原疫苗的設(shè)計概念及其抗原決定位篩選系統(tǒng)，有別于大部分其他疫苗開發(fā)公司專利多著重于使用疫苗的和酸或氨基酸序列，Distributed Bio甚至于專利權(quán)利要求項中未提到該公司選擇的病毒抗原為何。這樣的申請策略好處在于其專利保護內(nèi)容涵蓋較上位的概念，因此能取得較大的專利范圍。然而由于其權(quán)利要求項在侵權(quán)比對時較難直觀判斷，可能在主張專利權(quán)時遇到困難，尤其是其抗原決定位篩選系統(tǒng)相關(guān)專利，在美國以外沒有證據(jù)披露程序（discovery process）的地區(qū)將難以舉證。因此若該公司能同時申請?zhí)囟乖蛄邢嚓P(guān)專利，可使其專利保護更為全面。由于本文的分析是基于公開的專利信息，因此亦有可能該公司已有尚未公開的相關(guān)專利申請。

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Distributed Bio通用流感疫苗相關(guān)專利組合

(數(shù)據(jù)來源: 世博科技顧問, 2020年)

相較于重組蛋白次單元疫苗，使用活體減毒病毒疫苗或類病毒顆粒疫苗的好處在于能夠模擬流感病毒實際感染人體的方式，通常可以產(chǎn)生較強的免疫反應(yīng)。此外，活體減毒病毒疫苗和類病毒顆粒疫苗若帶有病毒表面抗原，常能夠允許以鼻噴劑方式接種疫苗，比注射接接種更為便利。通用流感疫苗采用活體減毒病毒疫苗的公司包括FluGen及Vivaldi Biosciences；採用類病毒顆粒疫苗的公司包括Vaccitech。

FluGen

FluGen所開發(fā)的活體病毒疫苗技術(shù)來自威斯康星大學(xué)麥迪遜分校（University of Wisconsin-Madison）的Dr. Yoshihiro Kawaoka和Dr. Gabriele Neumann，其M2SR通用流感疫苗以流感病毒做為骨架，然而因為缺少完整的M2（Matrix-2）抗原，因此在一般情況下無法感染人體細(xì)胞，目前正在進行二期臨床試驗。

根據(jù)FluGen的專利布局，該公司除了申請有關(guān)其帶有M2突變的病毒疫苗之外，亦申請了用于生產(chǎn)該病毒的細(xì)胞株。由于因M2SR缺少完整的M2抗原而無法感染人體細(xì)胞，F(xiàn)luGen利用可穩(wěn)定表現(xiàn)流感病毒M2抗原的CHO細(xì)胞作為制造病毒的工廠，使M2SR只有在該細(xì)胞中能產(chǎn)生具有正常感染及復(fù)制能力。此外，其細(xì)胞株亦可大量表現(xiàn)ST6GAL 1基因，該基因使細(xì)胞表面產(chǎn)生較多的2,6-linked sialic acids，2,6-linked sialic acids為流感病毒進入細(xì)胞的關(guān)鍵醣分子，數(shù)量增加可讓病毒感染細(xì)胞時的效率更高。

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FluGen通用流感疫苗相關(guān)專利組合

(數(shù)據(jù)來源: 世博科技顧問, 2020年)

Vivaldi Biosciences

Vivaldi Biosciences開發(fā)的活體病毒疫苗同樣為帶有基因缺陷的流感病毒，其通用流感疫苗deltaFLU帶有NS1（nonstructure protein 1）基因突變。在我們的免疫系統(tǒng)中，干擾素（interferon）是我們用來對抗病毒感染的關(guān)鍵免疫刺激因子，而流感病毒的NS1即具有抑制干擾素反應(yīng)的作用。NS1突變的流感病毒會使流感病毒喪失其抑制干擾素的能力，導(dǎo)致在感染細(xì)胞后引發(fā)更強的免疫反應(yīng)。因此根據(jù)初步研究結(jié)果，Vivaldi Biosciences的deltaFLU不需要佐劑（adjuvant）的輔助即可產(chǎn)生足夠的免疫效果。

從目前公開的專利信息無法找到Vivaldi Biosciences的相關(guān)專利申請。不過從該公司的經(jīng)營團隊中，我們發(fā)現(xiàn)該公司的其中兩位創(chuàng)辦人Dr. Peter Palese、Dr. Adolfo García-Sastre以及該公司的CSO Dr. Thomas Muster皆曾經(jīng)任職于西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount. Sinai），若以此三人為發(fā)明人進行專利檢索，可以找到數(shù)百件與NS1基因突變流感病毒疫苗相關(guān)的專利，其中大多仍以西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院為專利權(quán)人，Vivaldi Biosciences極有可能從西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院取得了相關(guān)專利授權(quán)。其潛在技術(shù)方案包括利用HA、NA和/或NS基因嵌合突變，使病毒株在一般情況下無法正常復(fù)制，以及具有多種病毒株HA嵌合而成的抗原，可使引發(fā)的免疫效果涵蓋多種流感病毒。

同時，我們也注意到有少部分相關(guān)專利之專利權(quán)人為BlueSky Vaccines，BlueSky Vaccines主要開發(fā)以病毒為載體的癌癥疫苗，從公開資訊可知BlueSky Vaccines將其病毒純化相關(guān)專利技術(shù)授權(quán)給Vivaldi Biosciences用于開發(fā)其通用流感疫苗，而BlueSky Vaccines的CEO，即為Vivaldi Biosciences的CSO Dr. Thomas Muster。另外，有部分與NS1基因突變流感病毒生產(chǎn)相關(guān)的專利由 Ology Bioservices所持有，Ology Bioservices為生物制劑合同定制研發(fā)與生產(chǎn)制造的專門公司。透過專利分析，雖然沒有公開信息，我們亦可對上述公司可能的合作關(guān)系略窺一二。

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西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院通用流感疫苗相關(guān)專利組合（申請日于2000年之后）

(數(shù)據(jù)來源: 世博科技顧問, 2020年)

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BlueSky Vaccines通用流感疫苗相關(guān)專利組合

(數(shù)據(jù)來源: 世博科技顧問, 2020年)

Vaccitech

Vaccitech采用的類病毒顆粒疫苗介于活體減毒病毒和重組次單元疫苗之間，由于不具備完整流感病毒的構(gòu)造與核酸，因此無法感染人體致病，但同時在結(jié)構(gòu)上具有類似病毒的構(gòu)造和部分抗原，能用類似病毒感染的方式進入細(xì)胞，引發(fā)免疫反應(yīng)。Vaccitech的通用流感病毒VTP-100是以MVA（Modified Vaccinia Ankara）痘病毒載體，同時帶有流感病毒NP及M1抗原，目前正在進行二期臨床試驗。

Vaccitech的VTP-100技術(shù)來自牛津大學(xué)的詹納研究所（Jenner Institute），根據(jù)公開專利信息，目前相關(guān)專利皆由牛津大學(xué)持有，不過Vaccitech于2017年亦有申請關(guān)于使用酵母菌生產(chǎn)流感病毒HA抗原第一功能區(qū)塊（HA1 domain）次單元作為疫苗的相關(guān)專利，因此可注意該公司未來是否發(fā)展新的通用流感疫苗技術(shù)方案。

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牛津大學(xué)詹納研究所通用流感疫苗相關(guān)專利組合

(數(shù)據(jù)來源: 世博科技顧問, 2020年)

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Vaccitech通用流感疫苗相關(guān)專利組合

(數(shù)據(jù)來源: 世博科技顧問, 2020年)

Blue Water Vaccines

Blue Water Vaccines同樣為技術(shù)來自牛津大學(xué)的通用疫苗開發(fā)公司，目前以該公司為專利權(quán)人無法找到相關(guān)專利，從公開信息中也無法得知有關(guān)該公司所采用的具體方案。我們根據(jù)該公司CSO Dr. Craig Thompson及技術(shù)發(fā)明人Dr. Sunetra Gupta所發(fā)明的專利中，可推測其技術(shù)方案是透過演算法找出在流感病毒HA抗原頭部（head region）的至少5個保守的抗原決定位，再將上述保守的抗原決定位設(shè)計成重組蛋白次單元疫苗或類病毒顆粒疫苗。Blue Water Vaccines于2019年募得約7百萬美元的種子基金，預(yù)計于今年啟動第一期臨床試驗。

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發(fā)明人為Dr. Craig Thompson及Dr. Sunetra Gupta的通用流感疫苗相關(guān)專利組合

(數(shù)據(jù)來源: 世博科技顧問, 2020年)

以上即我們以通用流感疫苗領(lǐng)域為例，利用專利信息分析搭配產(chǎn)業(yè)公開資訊，針對各家開發(fā)通用流感疫苗的公司進行技術(shù)方案盤點。透過專利信息分析能夠幫助我們了解特定公司的技術(shù)方案、厘清技術(shù)發(fā)展歷程、彼此間的競合關(guān)系，甚至還可以進一步借由專利布局國別分析各家公司的市場布局策略。事實上，專利信息分析對于我們在做投資標(biāo)的評估、產(chǎn)品研發(fā)、競爭者分析及尋找潛在合作對象時，皆能起到很大的作用，特別是在醫(yī)藥領(lǐng)域這樣產(chǎn)品研發(fā)過程偏長的技術(shù)領(lǐng)域。如想進一步了解我們的專利信息分析方法或本文所討論到之通用流感疫苗盤點內(nèi)容，歡迎來信與我們聯(lián)系。

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參考圖表：通用流感疫苗主要專利權(quán)人申請國別

(數(shù)據(jù)來源: 世博科技顧問, 2020年)

注：

【1】Taylor, N.P. (11 February 2020). “Trump tries again to reduce NIH budget, spares FDA from cuts”. FierceBiotech.

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來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

編輯：IPRdaily王穎校對：IPRdaily縱橫君

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