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來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：智慧芽
原標(biāo)題：看完瑞德西韋的專(zhuān)利，終于知道它為何叫潛在抗病毒“神藥”了
2月2日，有消息稱(chēng)“美國(guó)公共安全衛(wèi)生部門(mén)經(jīng)特朗普特批，同意將瑞德西韋專(zhuān)利豁免，向中國(guó)緊急公開(kāi)藥物分子結(jié)構(gòu)至4月27日”。實(shí)際上，美國(guó)公共安全衛(wèi)生部門(mén)和特朗普均未發(fā)出相關(guān)聲明，吉利德方面也從未提到該藥物專(zhuān)利被豁免。其實(shí)吉利德早在申請(qǐng)瑞德西韋的專(zhuān)利時(shí)，就已經(jīng)公開(kāi)了藥物結(jié)構(gòu)，而且專(zhuān)利是否豁免只能由企業(yè)本身決定，美國(guó)公共安全部門(mén)或特朗普都無(wú)權(quán)決定。瑞德西韋目前尚未在任何國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市，那么中國(guó)的新型冠狀病毒感染者何時(shí)能用上瑞德西韋呢？
抗埃博拉病毒藥物瑞德西韋
有望成為最有潛力的新冠病毒治療“神藥”
從2019年年底開(kāi)始，新型冠狀病毒從中國(guó)開(kāi)始迅速蔓延至全球多個(gè)國(guó)家，除了醫(yī)護(hù)人員在一線奮力救治病患，而在病床之后，藥物研究機(jī)構(gòu)也在馬不停蹄的開(kāi)展抑制病毒藥物的篩選。
2020年1月31日，NEJM（《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）發(fā)表了一位新型冠狀病毒感染者在美國(guó)治愈過(guò)程的文章。
這名感染者在武漢探親后于1月15日返回華盛頓，4天后在醫(yī)院檢測(cè)出病毒陽(yáng)性，隨即開(kāi)始進(jìn)行隔離治療，但情況持續(xù)惡化。醫(yī)生在患者治療的第7天對(duì)其使用抗病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir)之后，癥狀出現(xiàn)了立竿見(jiàn)影的變化。
▲圖片來(lái)源：The New England Journal of Medicine
從上圖我們可以看到，感染者使用瑞德西韋(Remdesivir)后的第二天開(kāi)始退燒，不再需要吸氧，血氧飽和度也恢復(fù)到94%-96%。
2月2日，瑞德西韋(Remdesivir)的研發(fā)方吉利德在一份聲明中提到，盡管目前沒(méi)有抗病毒數(shù)據(jù)顯示瑞德西韋(Remdesivir)對(duì)于新型冠狀病毒的活性，但其針對(duì)其它冠狀病毒的有效數(shù)據(jù)給了大眾希望。《科學(xué)》雜志也在報(bào)道稱(chēng)，目前最有潛力的藥物可能就是抗埃博拉病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir)。
瑞德西韋(Remdesivir)是由美國(guó)吉利得科學(xué)公司（Gilead Sciences）研發(fā)的一款抗毒性藥物，一種核苷酸類(lèi)似物前藥。在了解瑞德西韋之前，我們需要知道的是：核苷類(lèi)似物抗病毒藥物對(duì)于病毒疾病治療作用明顯。
自從1962年世界第一個(gè)抗病毒藥物碘苷批準(zhǔn)上市以來(lái)，全球范圍已有眾多抗病毒核苷類(lèi)似物藥物獲批上市。
早在2014年西非爆發(fā)的大規(guī)模埃博拉病毒疫情中，部分核苷類(lèi)似物藥物在臨床階段均表現(xiàn)出了一定的抗病毒能力——例如日本富山化學(xué)的新型抗流感藥物法匹拉韋(Favipiravir)以及前文提到的瑞德西韋(Remdesivir)，特別是瑞德西韋(Remdesivir)目前已經(jīng)完成埃博拉病毒的試驗(yàn)藥物III期臨床試驗(yàn)。
▲法匹拉韋Favipiravir
▲Favipiravir針對(duì)埃博拉的臨床試驗(yàn)信息圖片來(lái)源：智慧芽Chemical
▲Remdesivir(GS-5734)
▲Remdesivir針對(duì)埃博拉病毒的相關(guān)臨床試驗(yàn)信息圖片來(lái)源：智慧芽Chemical
隨著研究的深入，瑞德西韋(Remdesivir)的抗病毒效果不限于埃博拉病毒這類(lèi)絲狀病毒，對(duì)于冠狀病毒等多種病毒也有抑制效果。
但是一個(gè)藥物的上市，需要通過(guò)安全性評(píng)價(jià)和有效性評(píng)價(jià)，而且要隨機(jī)對(duì)照雙盲進(jìn)行研究。美國(guó)新型冠狀病毒病人治療成功的病例報(bào)告雖然不能讓藥物上市，但對(duì)于預(yù)防及救治確實(shí)是一個(gè)有效信息。
2月2日，中日友好醫(yī)院官網(wǎng)發(fā)布消息稱(chēng)，目前已在武漢疫區(qū)牽頭開(kāi)展瑞德西韋(Remdesivir)的臨床研究。同天國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心網(wǎng)站顯示，瑞德西韋(Remdesivir)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已經(jīng)獲受理。
潛在“神藥”仍需有效專(zhuān)利保護(hù)
支撐產(chǎn)品參與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)
從瑞德西韋(Remdesivir)的相關(guān)專(zhuān)利布局來(lái)看，吉利德最早于2009年4月22日以美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)US61/047263和US61/139449為優(yōu)先權(quán)首次提出涵蓋了瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)的通式化合物專(zhuān)利WO2009132123A1和未涵蓋瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)的通式化合物專(zhuān)利WO2009132135A1，二者通式結(jié)構(gòu)的區(qū)別在于四氫呋喃環(huán)的5位取代為氫和非氫的氰基和OR，二者均用于治療黃病毒科病毒感染的疾病，如：登革熱和黃熱病，尤其是丙型肝炎病毒感染疾病。
專(zhuān)利WO2009132123A1中并未披露瑞德西韋(Remdesivir)化合物的具體結(jié)構(gòu)，同時(shí)對(duì)應(yīng)的中國(guó)家族專(zhuān)利為CN200980114224.2以及該案的后續(xù)分案CN201410408008.1，上述專(zhuān)利在中國(guó)的后續(xù)授權(quán)文本的通式化合物結(jié)構(gòu)均未能涵蓋瑞德西韋(Remdesivir)化合物的具體結(jié)構(gòu)，但專(zhuān)利WO2009132135A1對(duì)應(yīng)的中國(guó)家族專(zhuān)利CN200980120218.8并未獲得授權(quán)。
▲中國(guó)專(zhuān)利家族信息和專(zhuān)利法律狀態(tài)
數(shù)據(jù)來(lái)源：智慧芽專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)
▲披露通式化合物結(jié)構(gòu)的專(zhuān)利數(shù)據(jù)來(lái)源：智慧芽專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)
隨著技術(shù)研發(fā)深入，瑞德西韋(Remdesivir)“神藥”潛力逐步顯現(xiàn)。
吉利德于2011年7月22日以美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)US61/366609為優(yōu)先權(quán)，在專(zhuān)利WO2012012776A1中公開(kāi)了涵蓋了瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)的通式化合物可用于治療副黏病毒科病毒感染的疾病，例如呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染的疾病，并在權(quán)利要求13中首次披露了瑞德西韋(Remdesivir)化合物；同時(shí)，對(duì)應(yīng)的中國(guó)家族專(zhuān)利CN201180035776.1，其授權(quán)文本中權(quán)利要求18中包含瑞德西韋(Remdesivir)化合物。
▲首次公開(kāi)瑞德西韋化合物結(jié)構(gòu)的中國(guó)家族專(zhuān)利數(shù)據(jù)來(lái)源：智慧芽專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)
在2011以后，吉利德陸續(xù)公開(kāi)的專(zhuān)利中瑞德西韋(Remdesivir)化合物均可以作為潛在的治療絲狀病毒科病毒（埃博拉病毒和馬爾堡病毒等）、沙粒病毒科病毒（拉沙病毒和胡寧病毒等）、冠狀病毒科病毒（SARS、MERS和貓科冠狀病毒等）和黃病毒科病毒（寨卡病毒等）感染的諸多疾病治療藥物。
可見(jiàn)，從吉利德專(zhuān)利公開(kāi)內(nèi)容的追溯來(lái)看，早在2016年瑞德西韋（Remdesivir）就已經(jīng)體現(xiàn)出其可以成為廣譜抗病毒“神藥”的潛力。
▲瑞德西韋(Remdesivir)的主要適應(yīng)癥專(zhuān)利數(shù)據(jù)來(lái)源：智慧芽專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)
由于瑞德西韋(Remdesivir)化合物結(jié)構(gòu)中磷原子為手性結(jié)構(gòu)，2018年4月以前公開(kāi)的專(zhuān)利中瑞德西韋(Remdesivir)化合物為磷原子Sp和Rp構(gòu)型的異構(gòu)體混合物，吉利德于2018年4月23日以美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)US62/492364為優(yōu)先權(quán)的專(zhuān)利WO2018204198A1中首次提出單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋(Remdesivir)化合物即對(duì)應(yīng)的臨床試驗(yàn)藥物瑞德西韋(Remdesivir GS-5734），專(zhuān)利權(quán)利要求中分別公開(kāi)了Sp構(gòu)型的瑞德西韋(Remdesivir)化合物的多晶形結(jié)構(gòu)和馬來(lái)酸鹽形式，其對(duì)應(yīng)的中國(guó)家族專(zhuān)利為CN201880028988.9，目前處于公開(kāi)狀態(tài)。
▲單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋化合物多晶型及馬來(lái)酸鹽專(zhuān)利數(shù)據(jù)來(lái)源：智慧芽專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)
同年，吉利德進(jìn)一步以美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)US62/530971為優(yōu)先權(quán)的專(zhuān)利WO2019014247A1中進(jìn)一步公開(kāi)了包含單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋(Remdesivir)化合物和環(huán)糊精為藥物輔料的藥物組合物。
▲包含單一Sp構(gòu)型的瑞德西韋與環(huán)糊精的組合物專(zhuān)利數(shù)據(jù)來(lái)源：智慧芽專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)
中國(guó)患者何時(shí)能用上瑞德西韋？
2月2日，有消息稱(chēng)“美國(guó)公共安全衛(wèi)生部門(mén)經(jīng)特朗普特批，同意將瑞德西韋專(zhuān)利豁免，向中國(guó)緊急公開(kāi)藥物分子結(jié)構(gòu)至4月27日”，隨后部分媒體也在報(bào)道中引用了該消息。
實(shí)際上，美國(guó)公共安全衛(wèi)生部門(mén)和特朗普均未發(fā)出相關(guān)聲明，吉利德方面也從未提到該藥物專(zhuān)利被豁免。其實(shí)吉利德早在申請(qǐng)瑞德西韋的專(zhuān)利時(shí)，就已經(jīng)公開(kāi)了藥物結(jié)構(gòu)，而且專(zhuān)利是否豁免只能由企業(yè)本身決定，美國(guó)公共安全部門(mén)或特朗普都無(wú)權(quán)決定。
瑞德西韋目前尚未在任何國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市，那么中國(guó)的新型冠狀病毒感染者何時(shí)能用上瑞德西韋呢？
吉利德和北京中日友好醫(yī)院開(kāi)展的第三期臨床試驗(yàn)已于2月3日正式開(kāi)始，預(yù)計(jì)4月底可以結(jié)束。試驗(yàn)采取隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方式，計(jì)劃納入270例輕、中度患者。值得注意的是，瑞德西韋治療成功僅屬個(gè)案，安全性仍待查證。
北京日?qǐng)?bào)記者就此采訪了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員、國(guó)家藥監(jiān)局新藥評(píng)審委員劉玉玲，她提到：“在抗擊疫情的非常時(shí)期，如果國(guó)家藥監(jiān)局特事特辦加速審批，瑞德西韋也許在國(guó)內(nèi)只進(jìn)行二三百例臨床試驗(yàn)，最快一兩個(gè)月就有望獲得進(jìn)口批文?！?/strong>
通常對(duì)于一款在研的新藥來(lái)說(shuō)，需要經(jīng)過(guò)臨床一期、二期與三期的試驗(yàn)，至少進(jìn)行上千例試驗(yàn)后，才能正式獲批?！罢５膶徟鞒汤碚撋蠎?yīng)該至少在半年以上?！眲⒂窳岱Q(chēng)。
瑞德西韋這樣的有效藥物出現(xiàn)，對(duì)奮斗在第一線的醫(yī)務(wù)工作者和科研人員來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一針強(qiáng)心劑。
從第一例感染者出現(xiàn)到今天，中國(guó)乃至全世界在驚慌中度過(guò)了2020年的第一個(gè)月。但疫情無(wú)法阻擋科學(xué)創(chuàng)新的腳步，我們有信心，人類(lèi)終將戰(zhàn)勝病毒。
看，春天就要來(lái)了。
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作者：智慧芽
編輯：IPRdaily王穎 校對(duì)：IPRdaily縱橫君
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