中國仿制藥企業(yè)的專利風險，如何控制？

IPR Daily，全球影響力的知識產(chǎn)權(quán)新媒體

426.cn，60萬知識產(chǎn)權(quán)人的上網(wǎng)首頁

根據(jù)藥品（或藥物）的創(chuàng)新高度，可以將藥品分為兩個層級：創(chuàng)新藥（Innovative drug）和仿制藥（Generic drug）。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的數(shù)據(jù)顯示，僅有三成藥物的市場利潤能夠補償其研發(fā)成本，以化學藥物為例，僅有約1/5000甚至更低概率的化合物最終會成為藥物。

一個藥物從發(fā)現(xiàn)到退市，需要經(jīng)歷化合物篩選、原料藥篩選、制劑篩選、申報臨床、I期臨床、II期臨床、III期臨床、申報生產(chǎn)、上市-IV期臨床等階段。一般統(tǒng)計認為，藥物成功上市耗時10~12年，資金投入13億美元。

但是，資金投入是無法準確統(tǒng)計的，例如阿斯利康在1997年到2011年研發(fā)花費大概在580億美元，期間獲批5個新藥，平均每個新藥花費高達118億美元。并且，在整個藥物的生命周期里，其臨床和市場上的成功受制于安全性、有效性、成藥性、競爭性等來自藥品注冊、市場競爭、政府政策層面的因素。

自2010年來，“專利懸崖”、“重磅藥物”等標題頻頻出現(xiàn)在醫(yī)藥行業(yè)、知識產(chǎn)權(quán)領(lǐng)域各大論壇。所謂“專利懸崖”是指企業(yè)的收入在一項利潤豐厚的專利失效后大幅度下降。對于原研藥生產(chǎn)商而言，當占銷售收入比重較大的專利藥品在專利保護期屆滿時，競爭對手出售仿制藥品將導致其市場份額和利益下降。這一“懸崖式跳水”現(xiàn)象，在專利保護機制成熟、仿制藥生產(chǎn)商高度繁榮、仿制藥的仿制審批上市監(jiān)管機制完善的歐美國家更為顯著。因此，專利懸崖常被稱為原研藥生產(chǎn)商的“噩夢”，仿制藥生產(chǎn)商的“春天”。

中國的仿制藥生產(chǎn)商主要是模仿原研藥品，而不是嚴格意義上的仿制，即達到與原研藥品標準一致性。

面對“重磅藥物”、“專利懸崖”的誘惑，中國的仿制藥生產(chǎn)商更應該多幾分審慎而不是狂喜，需要前瞻性的綜合評估市場競爭程度、技術(shù)開發(fā)難度、法律法規(guī)政策變動、專利風險系數(shù)。身處其中的知識產(chǎn)權(quán)人員要充分體現(xiàn)專業(yè)價值，以降低專利風險、推進項目進展為己任，并以專利風險控制為專利工作的重點。

通常，化學小分子藥物的專利保護的主題包括：

①藥品相關(guān)，如基本化合物、代表化合物、衍生體（衍生物、藥用鹽、對映體、前體藥物、多晶型）、藥用制劑；

②臨床相關(guān)，如治療新適應癥的藥物、聯(lián)合用藥（藥物組合物）；

③工藝相關(guān)，如制備方法、合成中間體；

④質(zhì)量相關(guān)，如有關(guān)物質(zhì)、檢測方法。藥品化合物專利過期后，后續(xù)還有諸如多晶型等一系列衍生專利延展藥品相關(guān)技術(shù)的專利保護期，其中化合物專利及臨床相關(guān)（適應癥）專利的保護力度最強。

以輝瑞公司的Viagra為例，其活性成分為枸櫞酸西地那非，為1998年于美國上市的全球首個口服治療ED的藥品。其于1989年開發(fā)用于治療心腦血管疾病，但意外發(fā)現(xiàn)對ED治療有效。由于中國于1993年前對藥物化合物不給予專利保護，因此輝瑞公司只能在中國申請了制備方法專利。1993年6月9日，輝瑞公司在英國申請了枸櫞酸西地那非用于治療ED的新用途專利，1994年5月13日，輝瑞公司在數(shù)十個國家申請了相同內(nèi)容的專利，包括中國專利申請?zhí)?4192386.X。1995年起輝瑞公司開展大規(guī)模臨床，1996年向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申報生產(chǎn)，1998年美國獲批上市。

在該藥物上市之前，國內(nèi)十幾家單位興趣濃厚，且認為其1994年的新用途專利獲得中國專利授權(quán)的可能性不大，開始著手仿制并向中國國家藥品監(jiān)督管理局（CFDA）申報。2000年11月8日，枸櫞酸西地那非新用途專利被英國高院駁回，國內(nèi)數(shù)十家仿制藥企業(yè)要求CFDA盡快批準國產(chǎn)枸櫞酸西地那非臨床，同時要求中國專利局（SIPO）不要授權(quán)其新用途專利（申請?zhí)?4192386.X）并積極活動專利異議無效程序。2001年09月19日，第94192386.X號專利獲得授權(quán)，意味著國內(nèi)數(shù)十家仿制藥企業(yè)的藥品一旦上市即將面臨著侵權(quán)、前期研發(fā)投入歸零的問題。

2001年09月19日、2001年10月20日，個人潘華平及廣州白云山等12家企業(yè)相繼對該專利提起無效宣告請求。2004年06月28日，第94192386.X號專利全部宣告無效。2004年9月28日，輝瑞公司不服無效宣告請求決定并向北京市第一中級人民法院上訴，一審判決撤銷上述無效宣告請求決定。2006年6月19日，廣州白云等12家仿制藥企業(yè)不服一審決定并向北京市高級人民法院上訴。2007年9月7日，北京市高級人民法院作出終審判決，駁回上訴、維持原判。這宣告為期長達7年的Viagra專利無效戰(zhàn)爭塵埃落定，輝瑞公司保住了其中國獨家銷售的壟斷地位，中國仿制藥企業(yè)只能作壁上觀。

2014年5月12日，第94192386.X號專利保護期屆滿。2014年9月18日，廣藥集團宣布旗下國產(chǎn)“Viagra”—白云山“金戈”正式拿到了“準生證”，同時國內(nèi)近二十家藥企已先后申請了“Viagra”的生產(chǎn)批件。從2000年前的研發(fā)投入、2001-2007年的無效戰(zhàn)爭到2014年9月的上市，中國仿制藥企業(yè)經(jīng)歷了長達十幾年的陣痛后，Viagra在中國獲得上市，然而ED藥物的市場格局今非昔比，并且如何抗衡輝瑞公司十幾年就該藥品積累的技術(shù)和銷售優(yōu)勢仍然是個未知數(shù)。

假定12家中國仿制藥企業(yè)手持比《專利法》第26條第3款“公開不充分”更具有殺傷力的證據(jù)、案件不發(fā)生在中國加入WTO后美國政府不介入的背景下，或許Viagra案將是另一種結(jié)局。進一步結(jié)合Viagra案例可知，仿制藥的專利風險來源不容忽略“冰山效應”，即要考慮已經(jīng)取得授權(quán)的專利，還要考慮公開或未公開的可能獲得授權(quán)的專利申請，亦不容忽視國際和國家知識產(chǎn)權(quán)環(huán)境的影響。

仿制藥制藥企業(yè)的專利風險分析主要考慮五個維度：

①從專利的法律層面，如權(quán)利范圍、法律狀態(tài)、專利穩(wěn)定性；

②專利的技術(shù)層面，如化合物專利、衍生專利（除了化合物以外的專利）；

③專利的經(jīng)濟層面，如生命期；

④技術(shù)的難度層面，如研發(fā)水平、研發(fā)周期；

⑤條約法律法規(guī)政策層面，如專利保護客體的變化、注冊申報有關(guān)專利鏈接的規(guī)定、國家專利強制實施許可、國際知識產(chǎn)權(quán)條約。

在仿制藥企業(yè)中，專利風險控制以降低甚至消除專利風險為終極目標，通常需要執(zhí)行如下措施：

（一）動態(tài)收集與專利相關(guān)的國際條約、國家法律法規(guī)政策文件，為企業(yè)運營提供法律依據(jù)；

（二）控制技術(shù)研發(fā)環(huán)節(jié)和市場營銷環(huán)節(jié)的專利侵權(quán)風險；

（三）建立國內(nèi)外專利跟蹤檢索預警分析機制，重點關(guān)注周期跟蹤所仿制藥品的專利申請、審查、無效、侵權(quán)相關(guān)動態(tài)，以規(guī)避重復研發(fā)、規(guī)避侵權(quán)風險、形成自有專利；

（四）輔助立項小組根據(jù)企業(yè)研發(fā)周期對原研藥品項目專利風險定級；

（五）輔助立項小組根據(jù)專利生命期、注冊審批情況評估市場競爭力；

（六）挖掘和布局在自有的衍生專利；

（七）為研發(fā)提供技術(shù)支撐，推動項目進展。

在日常工作中，重點應放在落實措施（二）控制技術(shù)研發(fā)環(huán)節(jié)和市場營銷環(huán)節(jié)的侵權(quán)專利風險，其進一步包括以下工作：①基于現(xiàn)有專利及其法律狀態(tài)，前瞻性地、準確地判定現(xiàn)有的和潛在的專利的權(quán)利穩(wěn)定性；②結(jié)合研發(fā)周期和專利生命期，給研發(fā)節(jié)點提供依據(jù)；③擬定侵犯專利權(quán)抗辯事由并收集和準備所需證據(jù)，以應對產(chǎn)生或可能發(fā)生的專利侵權(quán)訴訟，如采用《專利法》第62條所規(guī)定的現(xiàn)有技術(shù)抗辯、《專利法》第69條所規(guī)定的醫(yī)藥審批（又稱作Bolar例外）抗辯、專利權(quán)效力抗辯、禁止反悔抗辯，當仿制藥企業(yè)在原研化合物專利基礎(chǔ)上形成了自有的衍生專利時還可以主張自有專利或自主開發(fā)抗辯。

鑒于藥品開發(fā)研發(fā)周期長、投入大、技術(shù)難度高，其成功受制于安全性、有效性、藥品注冊審批政策以及市場環(huán)境，因此，仿制藥企業(yè)的專利風險控制不應局限于專利法層面，還應綜合考慮研發(fā)技術(shù)水平、法律法規(guī)、市場環(huán)境，才能讓仿制藥企業(yè)在殘酷的競爭中得以生存。

來源：中國企業(yè)知識產(chǎn)權(quán)研究院/龍騰三期

作者：胡雪嬌

編輯：IPRdaily趙珍