價(jià)值140億元的化合物專(zhuān)利規(guī)避，阿斯利康哭了（研發(fā)和IP必讀，專(zhuān)利規(guī)避這一篇就夠了）

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“本文簡(jiǎn)單介紹了EFGR、三代EFGR抑制劑和侵權(quán)判斷理論，詳細(xì)說(shuō)明了如何進(jìn)行藥品化合物專(zhuān)利規(guī)避。”

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作者：張祖盛

供稿：肽部落

創(chuàng)新藥如何規(guī)避馬庫(kù)什專(zhuān)利？本文簡(jiǎn)單介紹了EFGR、三代EFGR抑制劑和侵權(quán)判斷理論，并以阿美替尼和拉澤替尼是否侵犯奧希替尼化合物專(zhuān)利為例，詳細(xì)說(shuō)明了如何進(jìn)行藥品化合物專(zhuān)利規(guī)避。

01EGFR結(jié)構(gòu)、與腫瘤關(guān)系

腫瘤和表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR）參與的信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)。

EGFR過(guò)表達(dá)或突變會(huì)使下游信號(hào)通路過(guò)度活化，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，形成腫瘤。

EGFR結(jié)構(gòu)

EGFR是一類(lèi)單鏈跨膜糖蛋白，屬于受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)。

該家族蛋白存在于哺乳動(dòng)物的上皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面。

圖 EGFR結(jié)構(gòu)

EGFR由胞外區(qū)域、疏水跨膜區(qū)域和胞內(nèi)區(qū)域三部分組成。

胞外區(qū)域用于結(jié)合配體。其中，胞外區(qū)域的I 區(qū)和 III 區(qū)用于結(jié)合配體，II區(qū)和 IV區(qū)含有半胱氨酸殘基，主要用于形成二聚體的分子二硫鍵。該Ⅲ區(qū)是EGFR單抗的結(jié)合部位。

疏水跨膜區(qū)域參與兩個(gè)受體之間二聚化。

胞內(nèi)區(qū)域包括近膜區(qū)、酪氨酸激酶區(qū)域和自磷酸化位點(diǎn)。其中，酪氨酸激酶區(qū)域含有ATP口袋，該ATP口袋是EGFR抑制劑的結(jié)合部位。

EGFR信號(hào)傳導(dǎo)與腫瘤關(guān)系

圖 EGFR信號(hào)通路

EGFR信號(hào)通路激活步驟包括配體與激活態(tài)的EGFR單體結(jié)合，蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變，EGFR單體二聚化形成二聚體，ATP與酪氨酸激酶區(qū)域的ATP口袋結(jié)合，激活酪氨酸激酶區(qū)域，C尾端酪氨酸殘基自磷酸化，下游信號(hào)通路激活，細(xì)胞增殖分化，腫瘤細(xì)胞形成。

正常情況下，當(dāng)配體未與EGFR結(jié)合，EGFR有非激活態(tài)和激活態(tài)兩種構(gòu)象。其中，非激活態(tài)穩(wěn)定，占95%，激活態(tài)不穩(wěn)定，占5%。非激活態(tài)和激活態(tài)達(dá)到平衡，兩者都以單體形式存在，顯示出較低的激酶活性。

異常情況下，當(dāng)配體與EGFR結(jié)合后，會(huì)激活下游信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖和轉(zhuǎn)移，形成腫瘤。

EGFR抑制劑通過(guò)與 EGFR 酪氨酸激酶活性區(qū)域的ATP口袋競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制其磷酸化，阻斷EGFR信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡，最終抑制腫瘤生長(zhǎng)。

EGFR基因突變

圖 人EGFR基因組成及常見(jiàn)突變位點(diǎn)

注：L858R突變表示第858號(hào)亮氨酸(L)突變?yōu)榫彼?R)

野生型EGFR指基因未發(fā)生突變的EGFR，突變型EGFR指基因發(fā)生突變的EGFR。

人EGFR 基因位于 7 號(hào)染色體區(qū)，28 個(gè)外顯子組成，其中18 ~ 24 號(hào)外顯子編碼 EGFR 酪氨酸激酶區(qū)域。

人EGFR 基因常見(jiàn)突變區(qū)域包括外顯子 18、19、20和21 突變。

外顯子19突變占44%，主要表現(xiàn)為 E746 ~ A750 框內(nèi)缺失（ Del E746 ~ A750）。

外顯子21 突變占41%，表現(xiàn)為L(zhǎng)858R突變。

外顯子19突變和外顯子 21 突變占85%，是人EGFR經(jīng)典突變。

圖 EGFR突變與腫瘤、耐藥關(guān)系

EFGR基因突變后，其編碼的氨基酸也發(fā)生改變，導(dǎo)致酪氨酸激酶區(qū)域的ATP口袋構(gòu)象改變。

當(dāng)ATP口袋構(gòu)象改變，導(dǎo)致ATP口袋與ATP的結(jié)合能力增強(qiáng)，從而腫瘤細(xì)胞異常增殖、分化。

當(dāng)ATP口袋構(gòu)象改變，導(dǎo)致ATP口袋與EGFR抑制劑結(jié)合能力減弱，導(dǎo)致耐藥。

02已上市的三代EGFR抑制劑

圖 奧西替尼和它的7個(gè)葫蘆娃兄弟的結(jié)構(gòu)、專(zhuān)利和上市時(shí)間

紅色為7個(gè)葫蘆娃（阿美替尼、拉澤替尼、伏美替尼、莫博賽替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼）與奧希替尼結(jié)構(gòu)區(qū)別。

奧希替尼化合物專(zhuān)利在2013.01.13公開(kāi)，2014年完成一期臨床，F(xiàn)DA授予突破性療法。

2014年，各路豪杰看到了奧希替尼的巨大臨床優(yōu)勢(shì)和其化合物專(zhuān)利的漏洞，爭(zhēng)相下場(chǎng)對(duì)三代EGFR進(jìn)行研發(fā)（7個(gè)葫蘆娃，只有瑞厄替尼是2015年提交專(zhuān)利優(yōu)先權(quán)，其余都是2014年提交專(zhuān)利優(yōu)先權(quán)）。

2017-2023年，奧希替尼中國(guó)醫(yī)院累計(jì)銷(xiāo)售超200億元。2023年，全球銷(xiāo)售額超58億美元。2024年，中國(guó)銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)70億元。

2021-2023年，阿美替尼中國(guó)銷(xiāo)售額74億元，2024年，預(yù)計(jì)42億元。

2021-2023年，伏美替尼中國(guó)銷(xiāo)售額超30億元，2024年，預(yù)計(jì)30億元。

由此可知，2024年，三代EGFR抑制劑的中國(guó)銷(xiāo)售額，預(yù)計(jì)將超140億元。

03侵權(quán)判定法律依據(jù)

《最高人民法院關(guān)于審理侵犯專(zhuān)利權(quán)糾紛案件應(yīng)用法律若干問(wèn)題的解釋》第七條　人民法院判定被訴侵權(quán)技術(shù)方案是否落入專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)范圍，應(yīng)當(dāng)審查權(quán)利人主張的權(quán)利要求所記載的全部技術(shù)特征。

被訴侵權(quán)技術(shù)方案包含與權(quán)利要求記載的全部技術(shù)特征相同或者等同的技術(shù)特征的，人民法院應(yīng)當(dāng)認(rèn)定其落入專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)范圍。

被訴侵權(quán)技術(shù)方案的技術(shù)特征與權(quán)利要求記載的全部技術(shù)特征相比，缺少權(quán)利要求記載的一個(gè)以上的技術(shù)特征，或者有一個(gè)以上技術(shù)特征不相同也不等同的，人民法院應(yīng)當(dāng)認(rèn)定其沒(méi)有落入專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)范圍。

《最高人民法院關(guān)于審理專(zhuān)利糾紛案件適用法律問(wèn)題的若干規(guī)定》第十七條　專(zhuān)利法第五十九條第一款所稱(chēng)的“發(fā)明或者實(shí)用新型專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)范圍以其權(quán)利要求的內(nèi)容為準(zhǔn)，說(shuō)明書(shū)及附圖可以用于解釋權(quán)利要求的內(nèi)容”，是指專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求記載的全部技術(shù)特征所確定的范圍為準(zhǔn)，也包括與該技術(shù)特征相等同的特征所確定的范圍。

等同特征，是指與權(quán)利要求所記載的技術(shù)特征以基本相同的手段，實(shí)現(xiàn)基本相同的功能，達(dá)到基本相同的效果，并且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在被訴侵權(quán)行為發(fā)生時(shí)無(wú)需經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)就能夠聯(lián)想到的特征。

簡(jiǎn)而言之，等同特征判斷從基本相同的手段、基本相同的功能、基本相同的效果和是否需要經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)能夠聯(lián)想到的特征（顯而易見(jiàn)性）進(jìn)行判斷，即判斷“三個(gè)基本相同”和顯而易見(jiàn)性是否同時(shí)成立，只要有一個(gè)不成立，即不屬于等同特征，等同侵權(quán)不成立。

當(dāng)“三個(gè)基本相同”條件都成立時(shí)，“顯而易見(jiàn)性”也必然成立。

當(dāng)“三個(gè)基本相同”不滿(mǎn)足條件，由于等同特征判定，需要“三個(gè)基本相同”和“顯而易見(jiàn)性”同時(shí)成立，才能認(rèn)定等同特征成立，故無(wú)論“顯而易見(jiàn)性”是否成立，均不構(gòu)成等同。

在審判實(shí)踐中，“顯而易見(jiàn)性”要件一般不會(huì)對(duì)等同判定發(fā)揮獨(dú)立的否定作用，更多的是在“三個(gè)基本相同”要件成立的基礎(chǔ)上起到強(qiáng)化說(shuō)理作用。

等同特征判定中的“顯而易見(jiàn)性”和專(zhuān)利法中的“顯而易見(jiàn)性”都是判斷是否實(shí)質(zhì)相同，區(qū)別在于，等同特征判定中的“顯而易見(jiàn)性”指的是權(quán)利要求中的技術(shù)特征和被訴侵權(quán)物的技術(shù)特征的對(duì)比，專(zhuān)利法的“顯而易見(jiàn)性”指的是權(quán)利要求中的技術(shù)特征和現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)特征對(duì)比。

需要注意的是，等同特征的判斷是比較權(quán)利要求所記載的技術(shù)特征和被訴侵權(quán)物的技術(shù)特征，而不是比較權(quán)利要求整體技術(shù)方案和被訴侵權(quán)物技術(shù)方案整體。

當(dāng)然，等同侵權(quán)還需考慮禁止反悔和捐獻(xiàn)原則等，在此不一一詳述。

04化合物侵權(quán)判斷

判斷化合物是否侵權(quán)，首先判斷是否屬于相同侵權(quán)，不屬于相同侵權(quán)的前提下，再判斷是否屬于等同侵權(quán)。

等同侵權(quán)從基本相同的手段（結(jié)構(gòu)）、基本相同的功能（與靶點(diǎn)的相互作用）、基本相同的效果（技術(shù)效果）和是否需要經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)能夠聯(lián)想到的特征（顯而易見(jiàn)性），判斷是否屬于等同侵權(quán)。

首創(chuàng)新藥(First in class)的馬庫(kù)什專(zhuān)利從公開(kāi)日到Me too/Me Better/Best in class對(duì)應(yīng)的藥品侵權(quán)行為發(fā)生日，一般需要3-10年。

在此期間，大概率有大量關(guān)于原研藥的化合物進(jìn)行修飾的相關(guān)專(zhuān)利或論文公開(kāi)，則對(duì)原研藥進(jìn)行母核或取代基修飾的區(qū)別特征，大概率屬于不需要經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)能夠聯(lián)想到的技術(shù)特征。

但根據(jù)本文前面的分析可知，“顯而易見(jiàn)性”要件一般不會(huì)對(duì)等同判定發(fā)揮獨(dú)立的否定作用，更多的是在“三個(gè)基本相同”要件成立的基礎(chǔ)上起到強(qiáng)化說(shuō)理作用。

化合物侵權(quán)判定流程

如果化合物在馬庫(kù)什通式范圍內(nèi)，則落入馬庫(kù)什專(zhuān)利的權(quán)利要求保護(hù)范圍內(nèi)，屬于相同侵權(quán)，化合物侵權(quán)成立。

如果化合物不在馬庫(kù)什通式范圍內(nèi)，則不屬于相同侵權(quán)，需進(jìn)一步判斷等同侵權(quán)是否成立。

當(dāng)母核結(jié)構(gòu)相差較大時(shí)，不屬于基本相同的手段，無(wú)需進(jìn)一步判斷是否屬于基本相同功能、基本相同的效果和顯而易見(jiàn)性，無(wú)論技術(shù)效果更劣、近似或更優(yōu)，都不屬于等同侵權(quán)，化合物不侵權(quán)。

當(dāng)母核基本相同且取代基類(lèi)似時(shí)，由于母核基本相同，則功能基本相同，如果效果有顯著差異，則不屬于等同侵權(quán)，化合物不侵權(quán)。

當(dāng)母核基本相同且取代基差別較大時(shí)，由于母核基本相同，則功能基本相同，如果不屬于基本相同的手段或效果有顯著差異，則不屬于等同侵權(quán)，化合物不侵權(quán)。

05阿美替尼侵權(quán)判斷

WO2013014448A1獨(dú)立權(quán)利要求1（奧希替尼化合物專(zhuān)利）記載如下：

化學(xué)式(Ⅰ)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽：

（Ⅰ）

G選自4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；
R1選自氫、氟、氯、甲基和氰基；
R2選自甲氧基和甲基；和
R3選自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮雜螺環(huán)[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙?；鵠哌嗪-1-基。

注：加粗部分指奧希替尼相應(yīng)部位基團(tuán)

圖 阿美替尼結(jié)構(gòu)

我們假設(shè)WO2013014448A1的獨(dú)立權(quán)利要求1為實(shí)際授權(quán)的范圍進(jìn)行侵權(quán)比對(duì)。

一般情況下，授權(quán)的專(zhuān)利保護(hù)范圍可能會(huì)比申請(qǐng)時(shí)的保護(hù)范圍小。

WO2013014448A1不會(huì)有專(zhuān)利權(quán)，需根據(jù)進(jìn)入每個(gè)國(guó)家的專(zhuān)利進(jìn)行比對(duì)，此處為了方便，以WO2013014448A1權(quán)利要求論述，不影響結(jié)論。

獨(dú)立權(quán)利要求1中，G基團(tuán)有4種選擇，R1基團(tuán)有5種選擇，R2基團(tuán)有2種選擇，R3有14種選擇，由此可知，獨(dú)立權(quán)利要求1保護(hù)了4*5*2*14=560種化合物或其鹽。

根據(jù)化合物侵權(quán)分析可知，當(dāng)母核相差較大時(shí)，化合物不侵權(quán)。同時(shí)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)也不可能記載所有組合的化合物的技術(shù)效果，因此無(wú)需也無(wú)法將目標(biāo)化合物（阿美替尼）與獨(dú)立權(quán)利要求1的540種化合物一一比對(duì)，只要將母核和阿美替尼相類(lèi)似的進(jìn)行比對(duì)即可。

獨(dú)立權(quán)利要求1中，與阿美替尼母核相類(lèi)似的組合包括：
G選自1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基；
R1選自氫、甲基；
R2選自甲氧基、甲基；和
R3選自[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基的組合。

本文我們選取G選自1-甲基-1H-吲哚-3-基，且R1選自氫和R2是選自甲氧基。即獨(dú)權(quán)1的化合物是奧希替尼，與阿美替尼進(jìn)行比對(duì)。其余組合按此方法進(jìn)行比對(duì)，可得出類(lèi)似結(jié)論。

首先，先判斷是否屬于相同侵權(quán)，從獨(dú)立權(quán)利要求1的G基團(tuán)可以看出，環(huán)丙基吲哚不在獨(dú)立權(quán)利要求1的G基團(tuán)通式的范圍內(nèi)，所以不屬于相同侵權(quán)。

然后，判斷是否屬于等同侵權(quán)。

是否屬于基本相同手段判斷

阿美替尼的吲哚N上為環(huán)丙基，獨(dú)立權(quán)利要求1的G基團(tuán)的吲哚N上為甲基，環(huán)丙基比甲基更穩(wěn)定，脂溶性更高，更容易通過(guò)血腦屏障，因此，環(huán)丙基和甲基不屬于基本相同的手段。

是否屬于基本相同功能判斷

圖 奧希替尼與EGFG的相互作用

第三代EGFR抑制劑，以?shī)W希替尼為代表，其具有1-甲基-2H-吲哚、丙烯酰胺、苯胺嘧啶和含N堿基側(cè)鏈結(jié)構(gòu)。

1) P1：1-甲基-2H-吲哚的部分，通過(guò)范德華力與 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790殘基相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì) EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的選擇性抑制。

2) P2：丙烯酰胺末端位點(diǎn)不可逆地與 Cys797 殘基的巰基結(jié)合并產(chǎn)生強(qiáng)親和力。

3) P3：嘧啶環(huán) 1 號(hào)位置的氮原子與鉸鏈區(qū)域的 Met793 殘基上的氫原子形成氫鍵、苯胺氮上的氫原子與鉸鏈區(qū)域的 Met793 殘基的氧原子形成氫鍵。
4) P4：含 N 堿性側(cè)鏈的部分，處于溶劑暴露區(qū)域，它可以占據(jù)激酶活性口袋的底部，并與酸生成鹽，以改善藥代動(dòng)力學(xué)特性。

圖 阿美替尼與EGFR相互作用

P1：1-環(huán)丙基-1H-吲哚部分，通過(guò)范德華力與 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790殘基相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì) EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的選擇性抑制。

P2/P3/P4和奧希替尼作用一樣。

通過(guò)奧希替尼、阿美替尼與EGFR的作用機(jī)制可知，環(huán)丙基和甲基都是通過(guò)與 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790殘基相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì) EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的選擇性抑制。因此，環(huán)丙基和甲基作用機(jī)制基本相同，屬于基本相同的功能。

是否屬于基本相同效果判斷

根據(jù)WO2013014448A1說(shuō)明書(shū)實(shí)施例28化合物奧希替尼的活性測(cè)試數(shù)據(jù)，IC50值如下：

NCI-H1975細(xì)胞（L858R/T790M突變的EGFR）,11.44nmlol/L；
野生型EGFR細(xì)胞,493.8nmlol/L；
野生型EGFR細(xì)胞IC50/NCI-H1975細(xì)胞IC50=43.2。
阿美替尼的IC50如下：
NCI-H1975細(xì)胞抑制， 2.44nmlol/L；
A431細(xì)胞（野生型EGFR）抑制，508.8nmlol/L；
A431細(xì)胞 IC50/H1975細(xì)胞 IC50=508.8/2.44=208.7。

由此可知，阿美替尼對(duì)野生型EGFR的選擇性遠(yuǎn)高于專(zhuān)利奧希替尼的選擇性。因此，環(huán)丙基和甲基不屬于基本相同的效果。

根據(jù)本文對(duì)“顯而易見(jiàn)性”要件論述可知，顯而易見(jiàn)性起到加強(qiáng)說(shuō)理作用，不會(huì)對(duì)結(jié)論產(chǎn)生影響，因此不論述“顯而易見(jiàn)性”是否成立。

由此可知，環(huán)丙基和甲基不屬于基本相同的手段，屬于基本相同的功能，不屬于基本相同的效果，因此兩者不屬于等同特征，等同侵權(quán)不成立，所以阿美替尼相對(duì)于獨(dú)權(quán)1不侵權(quán)。

獨(dú)立權(quán)利要求13和16是權(quán)利要求1-10化合物的制備藥物的用途、獨(dú)立權(quán)利要求15是權(quán)利要求1-10化合物的治療癌癥的方法，由于阿美替尼相對(duì)于獨(dú)立權(quán)利要求1不侵權(quán)，因此，阿美替尼相對(duì)于獨(dú)立權(quán)利要求13、15、16也不侵權(quán)。

同理，獨(dú)立權(quán)利要求1、13的從權(quán)也不侵權(quán)。

綜上，阿美替尼不侵權(quán)。

06拉澤替尼侵權(quán)判斷

WO2013014448A1獨(dú)立權(quán)利要求1（奧希替尼化合物專(zhuān)利）記載如下：
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽：

（Ⅰ）

G選自4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；
R1選自氫、氟、氯、甲基和氰基；
R2選自甲氧基和甲基；和
R3選自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮雜螺環(huán)[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙?；鵠哌嗪-1-基。

注：加粗部分為奧希替尼相應(yīng)基團(tuán)

圖 拉澤替尼結(jié)構(gòu)

我們假設(shè)WO2013014448A1的獨(dú)立權(quán)利要求1為實(shí)際授權(quán)的范圍進(jìn)行侵權(quán)比對(duì)。

首先，拉澤替尼的G基團(tuán)選自5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H-吡唑，R3基團(tuán)選自嗎啉，均未落入獨(dú)立權(quán)利要求1的G基團(tuán)和R3基團(tuán)的范圍內(nèi)，不屬于相同侵權(quán)。

然后，判斷是否屬于等同侵權(quán)。

拉澤替尼的G基團(tuán)5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H吡唑和拉澤替尼的R3基團(tuán)嗎啉與獨(dú)立權(quán)利要求1的式（Ⅰ）種的G基團(tuán)、R3基團(tuán)相差較大，即母核相差大，因此不屬于基本相同的手段，無(wú)需進(jìn)一步判斷是否屬于基本相同功能和基本相同的效果，兩者不屬于等同特征，等同侵權(quán)不成立。

獨(dú)立權(quán)利要求13和16是權(quán)利要求1-10化合物的制備藥物的用途、獨(dú)立權(quán)利要求15是權(quán)利要求1-10化合物的治療癌癥的方法，由于拉澤替尼相對(duì)于獨(dú)立權(quán)利要求1不侵權(quán)，拉澤替尼相對(duì)于獨(dú)立權(quán)利要求13、獨(dú)立權(quán)利要求15-16也不侵權(quán)。

同理，獨(dú)立權(quán)利要求1、獨(dú)立權(quán)利要求13的從權(quán)也不侵權(quán)。綜上，拉澤替尼不侵權(quán)。

另外，我們以獨(dú)立權(quán)利要求1的化合物是奧希替尼時(shí)，進(jìn)行侵權(quán)判斷演示。

是否屬于基本相同手段判斷

拉澤替尼的5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和奧希替尼的1-甲基吲哚相比，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑更易通過(guò)血腦屏障，兩者結(jié)構(gòu)相差巨大，拉澤替尼的R3基團(tuán)嗎啉與奧希替尼的R3基團(tuán)[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基兩者結(jié)構(gòu)相差巨大，不屬于基本相同的手段。

是否屬于基本相同功能判斷

圖 拉澤替尼與EGFR相互作用

P1：帶有苯基部分的吡唑環(huán)，通過(guò)范德華力與 Met790 殘基相互作用，這使得其對(duì) EGFR T790M突變體有較好的選擇性。

P4：苯環(huán)上的嗎啉基團(tuán)處于溶劑暴露區(qū)域，它可以占據(jù)激酶活性口袋的底部，并與酸生成鹽，以改善其藥代動(dòng)力學(xué)特性。

P2/P3和奧希替尼作用一樣。

通過(guò)奧希替尼和拉澤替尼與EGFR作用機(jī)制可知，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和1-甲基吲哚都是與通過(guò)范德華力與 Met790 殘基相互作用，嗎啉和[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基都處于溶劑暴露區(qū)域，占據(jù)激酶活性口袋的底部，并與酸生成鹽，以改善其藥代動(dòng)力學(xué)特性，所以屬于基本相同的功能。

是否屬于基本相同效果判斷

據(jù)WO2013014448A1說(shuō)明書(shū)實(shí)施例28化合物奧希替尼的活性測(cè)試數(shù)據(jù)，IC50值如下，NCI-H1975細(xì)胞(L858R/T790M的EGFR）,11.44nmlol/L；
野生型EGFR細(xì)胞,493.8nmlol/L；
野生型EGFR細(xì)胞IC50/H1975細(xì)胞IC50=43.2。
拉澤替尼的IC50如下：NCI-H1975細(xì)胞（L858R/T790M的EGFR）,5.7nmlol/L；
野生型EGFR細(xì)胞,722.7nmlol/L；
野生型EGFR細(xì)胞IC50/H1975細(xì)胞IC50=126.8；
由此可知，拉澤替尼對(duì)野生型EGFR的選擇性遠(yuǎn)高于奧希替尼的選擇性，兩者不屬于基本相同的效果。

所以，兩者不屬于基本相同的手段，屬于基本相同的功能，不屬于基本相同的效果，不屬于等同特征，相對(duì)于獨(dú)立權(quán)利要求1，拉澤替尼等同侵權(quán)不成立。

獨(dú)立權(quán)利要求13和16是權(quán)利要求1-10化合物的制備藥物的用途、獨(dú)立權(quán)利要求15是權(quán)利要求1-10化合物的治療癌癥的方法，由于拉澤替尼相對(duì)于獨(dú)立權(quán)利要求1不侵權(quán)，拉澤替尼相對(duì)于獨(dú)立權(quán)利要求13、15-16也不侵權(quán)。同理，獨(dú)立權(quán)利要求1、13的從權(quán)也不侵權(quán)。

綜上，拉澤替尼不侵權(quán)。

07小 結(jié)

1、對(duì)于馬庫(kù)什形式的專(zhuān)利，從侵權(quán)判定理論出發(fā)，在不相同侵權(quán)的前提下，化合物規(guī)避方法如下：

圖 馬庫(kù)什專(zhuān)利規(guī)避方法

2、研發(fā)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)人員密切關(guān)注競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手（first in class）的一期臨床結(jié)果，當(dāng)研發(fā)有跟進(jìn)的想法時(shí)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)人員立即找到化合物專(zhuān)利，找出漏洞，和研發(fā)一起進(jìn)行規(guī)避設(shè)計(jì)。

3、從立項(xiàng)開(kāi)始至藥品整個(gè)產(chǎn)品生命周期都要進(jìn)行專(zhuān)利侵權(quán)分析（FTO），定期更新FTO報(bào)告，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)專(zhuān)利及時(shí)處理。化藥的FTO一般從化合物、晶型、中間體、代謝物、劑型和制備工藝進(jìn)行。

（本文圖片由作者提供）

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（原標(biāo)題：價(jià)值140億元的化合物專(zhuān)利規(guī)避，阿斯利康哭了【研發(fā)和IP必讀，專(zhuān)利規(guī)避這一篇就夠了】）

來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：張祖盛

供稿：肽部落

編輯：IPRdaily辛夷          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：價(jià)值140億元的化合物專(zhuān)利規(guī)避，阿斯利康哭了（研發(fā)和IP必讀，專(zhuān)利規(guī)避這一篇就夠了）（點(diǎn)擊標(biāo)題查看原文）

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