涉及參數(shù)表征類專利的撰寫啟示--托吡司特晶型專利無效案解析

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“在撰寫涉及參數(shù)表征的專利時，除了《專利審查指南》規(guī)定的清楚限定外，還有哪些注意事項？”

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳  朱鵬 廣東君龍律師事務(wù)所

關(guān)鍵詞：參數(shù)表征 晶型

《專利審查指南》第二部分第二章第3.2.2節(jié)規(guī)定：“產(chǎn)品權(quán)利要求適用于產(chǎn)品發(fā)明或者實用新型，通常應(yīng)當(dāng)用產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征來描述。特殊情況下，當(dāng)產(chǎn)品權(quán)利要求中的一個或多個技術(shù)特征無法用結(jié)構(gòu)特征予以清楚地表征時，允許借助物理或化學(xué)參數(shù)表征…使用參數(shù)表征時，所使用的參數(shù)必須是所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)說明書的教導(dǎo)或通過所屬技術(shù)領(lǐng)域的慣用手段可以清楚而可靠地加以確定的”。根據(jù)前述規(guī)定，在遇到確實無法給出化學(xué)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)時，可考慮通過物理/化學(xué)參數(shù)進(jìn)行表征，所使用的參數(shù)表征手段應(yīng)當(dāng)能夠清楚確定目標(biāo)產(chǎn)品，常見的表征手段包括X射線衍射(XRD）、X射線光電子能譜（XPS）、掃描電子顯微鏡（SEM）、紅外吸收光譜（IR）、差熱分析（DTA）、差示掃描量熱法（DSC）和熱重分析（TG）等。

在撰寫涉及參數(shù)表征的專利時，除了《專利審查指南》規(guī)定的清楚限定外，還有哪些注意事項？筆者認(rèn)為：一方面可考慮使用多個參數(shù)進(jìn)行限定；另一方面，應(yīng)注意將使用參數(shù)限定的化學(xué)產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行合理地劃界，并突出該化學(xué)產(chǎn)品相對于現(xiàn)有技術(shù)具有不同和/或更佳的技術(shù)效果。

1.基本信息

1.1 涉案專利概況

專利名稱：4-【5-（吡啶-4-基）-1H-1，2，4-三唑-3-基】吡啶-2-腈（下稱托吡司特）的多晶型及其制造方法

專利申請?zhí)枺?01380035675.3（下稱涉案專利）

申請日：2013年7月24日

申請公布日：2015年3月11日

授權(quán)公告日：2016年6月15日

專利權(quán)人：株式會社富士藥品（下稱富士公司）

涉案專利授權(quán)時的權(quán)利要求：

1、托吡司特的I型結(jié)晶，其在粉末X射線衍射中，在衍射角2θ的值為10.1、16.0、20.4、25.7以及26.7度附近具有特征性峰。

2、托吡司特的I型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，將托比司他的酸鹽用堿處理，接著用酸中和。

3、一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的I型結(jié)晶和可藥用的載體。

涉案專利涉及的藥品信息：

托吡司特片，又名托匹司他，由日本富士制藥公司研發(fā)，于2013年6月28日在日本批準(zhǔn)上市用于痛風(fēng)及高尿血酸癥，商品名：TOPILORIC。托吡司特系一種非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制黃嘌呤氧化酶，進(jìn)而降低尿素在體內(nèi)的產(chǎn)生。目前托吡司特片僅在日本上市[1]。

1.2 涉案專利無效審查概況

無效請求1：

無效請求人：江蘇知原藥業(yè)有限公司（下稱知原公司）
案號：4W106965
無效請求日：2018年2月11日

無效請求2：

無效請求人：南京華威醫(yī)藥科技集團(tuán)有限公司（下稱華威公司）
案號：4W107836
無效決定日：2019年2月25日
無效決定號：第39166號（針對4W107836、4W106965）
無效結(jié)果：宣告全部無效
無效法律依據(jù)：專利法第22條2款、22條3款

決定要點：

1、對于包含參數(shù)特征的產(chǎn)品權(quán)利要求新穎性的審查，應(yīng)當(dāng)考察上述特征是否隱含了要求保護(hù)的產(chǎn)品具有某種特定結(jié)構(gòu)和/或組成，如果經(jīng)重復(fù)實施對比文件產(chǎn)品的制備方法，并分析檢測其產(chǎn)品的參數(shù)特征與涉案專利產(chǎn)品的參數(shù)特征相同，則權(quán)利要求中限定的參數(shù)特征不構(gòu)成與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別特征。

2、在活性化合物及其晶型不具備新穎性的情況下，如其制備方法和藥物組合物是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)能夠顯而易見獲得的技術(shù)方案，則該制備方法和藥物組合物不具備創(chuàng)造性。

1.3 一審概況

一審原告：富士公司

一審被告：國家知識產(chǎn)權(quán)局（下稱國知局）

一審第三人：華威公司、知原公司

一審案號：(2019)京73行初11429號

一審判決時間：2021年3月22日

一審判決結(jié)果：駁回富士公司的訴求，即維持第39166號無效決定

2.案情詳解[2]

本文主要針對涉案專利在第39166號無效決定中針對權(quán)利要求1的新穎性、權(quán)利要求2的創(chuàng)造性進(jìn)行分析。

2.1 無效決定主要參考的證據(jù)

附件1：公開號為CN1561340A的中國發(fā)明專利申請公開文本，公開日為2005年01月05日，共9頁

附件2：公開號為CN1826335A的中國發(fā)明專利申請公開文本，公開日為2006年08月30日，共4頁

附件3：北京智慧知識產(chǎn)權(quán)司法鑒定中心出具的“智慧司法鑒定中心【2017】知鑒字第29號”司法鑒定意見書，復(fù)印件共82頁

2.2 關(guān)于權(quán)利要求1不具備專利法第22條2款規(guī)定的新穎性

2.2.1 關(guān)于依據(jù)附件2實施例3公開的制備方法制備得到的產(chǎn)品

附件2公開了一種1,2,4-三唑化合物，并且在實施例3中公開了制備方法：5-（2-氰基-4-吡啶基）-3-（4-吡啶基）-1,2,4三唑的制造，向5-（2-氰基-4-吡啶基）-3-（4-吡啶基）-1,2,4三唑p-甲苯磺酸鹽50.0g中加入2-丁醇（937.5mL）和水（312.5mL），在內(nèi)溫80℃下加熱溶解后，立即過濾，將濾液冷卻至內(nèi)溫20℃。向所得的懸濁溶液中滴入0.52mol/碳酸氫鈉水溶液（250mL），在室溫攪拌2小時后，濾取結(jié)晶，用水（150mL*3）、2-丁醇（150mL*2）洗滌，在80℃減壓干燥該結(jié)晶15小時，得到呈淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物29.4g。

涉案專利權(quán)利要求1保護(hù)的晶體與上述淡黃色結(jié)晶化合物相比，屬于同一種化合物，即托吡司特，雙方當(dāng)事人對此均認(rèn)同。

2.2.2 兩次重復(fù)附件2實施例3公開的制備方法，獲得產(chǎn)品2-1、2-2的XRD測定結(jié)果

附件3的第47頁和第48頁記載檢測單位分別兩次重復(fù)實施附件2實施例3的方法，獲得產(chǎn)品2-1、2-2并測得XRD衍射譜圖以及峰強(qiáng)度，根據(jù)附件3第47頁圖3可見，樣品2-1的衍射角2θ出峰位置10.2對應(yīng)于權(quán)利要求1中10.1，16.1對應(yīng)于16.0，20.6對應(yīng)于20.4，25.9對應(yīng)于25.7，26.8對應(yīng)于26.7；根據(jù)第48頁圖4可見，樣品2-2的衍射角2θ出峰位置10.1的峰值對應(yīng)于權(quán)利要求1中10.1，16.0對應(yīng)于16.0，20.5對應(yīng)于20.4，25.7對應(yīng)于25.7，26.7對應(yīng)于26.7。

2.2.3 重復(fù)涉案專利實施例2公開的制備方法，獲得產(chǎn)品1-1的XRD測定結(jié)果

樣品1-1的衍射角2θ出峰位置10.1對應(yīng)于權(quán)利要求1中10.1，15.9對應(yīng)于16.0，20.4對應(yīng)于20.4，25.7對應(yīng)于25.7，26.7對應(yīng)于26.7。

表1列出了涉案專利權(quán)利要求1的實驗數(shù)據(jù)和請求人補(bǔ)充提交的針對2-1、2-2以及1-1進(jìn)行XRD測定的實驗結(jié)果。

表1 涉案專利權(quán)利要求1以及請求人補(bǔ)充提交的各粉末XRD譜圖中特征性峰的衍射角2θ值

2.2.4 關(guān)于實驗的合理誤差范圍

涉案專利說明書第0073段記載“X射線衍射中的±0.5度是其容許范圍內(nèi)的，是應(yīng)該包含在本發(fā)明的權(quán)利范圍的”。

如表1所示，將兩次重復(fù)附件2實施例3公開的制備方法所獲得的產(chǎn)品2-1、2-2所測得的峰強(qiáng)度，重復(fù)涉案專利實施例2公開的制備方法所獲得的產(chǎn)品1-1的峰強(qiáng)度分別與涉案專利權(quán)利要求1公開的峰強(qiáng)度相比，其特征峰位置均對應(yīng)或在合理誤差范圍內(nèi)，由此證明，附件3證實了附件2實施例3得到的晶體與權(quán)利要求1中對于I型晶體的限定參數(shù)特征是一致的，二者是同一晶型，因此權(quán)利要求1不具備專利法第22條第2款規(guī)定的新穎性。

2.3 關(guān)于權(quán)利要求2不具備專利法第22條3款規(guī)定的創(chuàng)造性

在權(quán)利要求1限定的活性化合物及其晶型不具備新穎性的情況下，如其制備方法是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)能夠顯而易見獲得的技術(shù)方案，則該制備方法也不具備創(chuàng)造性。

權(quán)利要求2保護(hù)托吡司特的I型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，將托吡司特的酸鹽用堿處理，接著用酸中和。

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)可以得出，I型結(jié)晶已被附件2實施例3所公開，從而I型結(jié)晶不具備新穎性，在此基礎(chǔ)上，權(quán)利要求2是否具備創(chuàng)造性，關(guān)鍵在于判斷該制備方法是否顯而易見以及對其方法效果的考量，其產(chǎn)品I型結(jié)晶所具有的技術(shù)效果已為現(xiàn)有技術(shù)附件2實施例3之晶型同樣具備。附件2實施例3公開的制備方法中，托吡司特甲苯磺酸鹽在溶液中用碳酸氫鈉水溶液處理，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物晶型，可見該方法和權(quán)利要求2均為托吡司特酸鹽用堿處理，區(qū)別在于后續(xù)是否采用酸中和。涉案專利實施例2的制備過程使用的堿為碳酸鉀，堿性強(qiáng)于附件2使用的碳酸氫鈉。因此涉案專利使用堿處理后需用酸中和，而附件2未用酸中和，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠判斷應(yīng)當(dāng)是因為所用堿性強(qiáng)弱差別所致。而酸堿中和調(diào)整pH值使產(chǎn)物溶液結(jié)晶析出是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，在附件2公開碳酸氫鈉處理結(jié)晶方法的基礎(chǔ)上，選擇堿性更強(qiáng)的如碳酸鉀一類的堿時，選擇后續(xù)用酸中和以調(diào)整合適的pH值來結(jié)晶，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言不需要付出創(chuàng)造性勞動，并且權(quán)利要求2的方法相對于附件2也未取得何種更佳的技術(shù)效果，附件1也已公開化合物托吡司特治療痛風(fēng)的藥用價值。因此在附件2已公開I型結(jié)晶產(chǎn)品及其制備方法的情況下，權(quán)利要求2所限定的I型結(jié)晶制備方法相對于附件2（附件3證明其為晶型I）、附件1和公知常識的結(jié)合不具備創(chuàng)造性。

3.本案對涉及參數(shù)表征類專利的撰寫啟示

首先，所使用的物理/化學(xué)表征手段所涉及的參數(shù)必須是清楚的，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠清楚地確定目標(biāo)產(chǎn)品在權(quán)利要求中使用參數(shù)限定時，應(yīng)確保其表達(dá)清晰，不能產(chǎn)生多種不確定的數(shù)值范圍，進(jìn)而導(dǎo)致保護(hù)邊界不清晰。在說明書中則應(yīng)注意寫清參數(shù)的測量方法，若相應(yīng)參數(shù)系通用參數(shù)，則其測量方法可不必過于詳細(xì)；若系非通用參數(shù)，特別是自定義參數(shù)，則需給出詳細(xì)的測量方法、測量手段以及計算方法，達(dá)到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠完成測量的程度，同時還應(yīng)當(dāng)給出足夠的實驗效果數(shù)據(jù)[3]。

在托吡司特晶型專利無效案例中，雖然涉案專利因為不具備新穎性、創(chuàng)造性被宣告無效了，但是涉案專利對測量儀器的型號和廠家的描述，以及測量方法的詳細(xì)記載還是非常值得借鑒的。

涉案專利說明書中對通過粉末X射線衍射圖所得到衍射角參數(shù)的測量條件進(jìn)行了清楚地描述，具體如下：“所謂本發(fā)明中所說的粉末X射線衍射光譜，是指利用Mini Flex（Rigaku株式會社）在以下條件下測定的光譜。X射線光源：Cu；測角計：縱向；發(fā)散狹縫：可變（Variable）；散射狹縫：4.2deg；接收狹縫：0.3mm；掃描模式：連續(xù)；掃描速度：2°/分鐘；掃描步進(jìn)：0.02°；掃描軸：θ/2θ；掃描范圍：3~60°”（見涉案專利說明書第[0057]-[0067]段）。

其次，可考慮使用多個參數(shù)進(jìn)行限定，以更加清楚地確定目標(biāo)產(chǎn)品。

當(dāng)目標(biāo)產(chǎn)品可以使用多種參數(shù)進(jìn)行限定時，可以考慮選取其中一種有代表性的參數(shù)在獨立權(quán)利要求（下稱獨權(quán)）中進(jìn)行限定，此外，還可考慮在從屬權(quán)利要求（下稱從權(quán)）中使用其他參數(shù)進(jìn)行進(jìn)一步地限定。

之所以建議在獨權(quán)中選取有代表性的參數(shù)進(jìn)行限定，將其他參數(shù)逐個在從權(quán)中進(jìn)行限定，而不是將這些參數(shù)均限定在獨權(quán)中，是因為：（1）在維權(quán)過程中，專利權(quán)人在進(jìn)行侵權(quán)比對時，至少應(yīng)當(dāng)使用獨權(quán)與侵權(quán)產(chǎn)品進(jìn)行比對，如果將這些參數(shù)均限定在獨權(quán)中，一方面，專利權(quán)人將承擔(dān)更多的舉證責(zé)任，即證明侵權(quán)產(chǎn)品具備這些參數(shù)特征，另一方面，若侵權(quán)產(chǎn)品缺少某種或某幾種參數(shù)特征，則存在不落入涉案專利權(quán)利要求保護(hù)范圍的風(fēng)險；（2）在無效宣告過程中，如果有更多的參數(shù)進(jìn)一步在從權(quán)中限定，那么即便請求人舉證證明獨權(quán)中的參數(shù)已經(jīng)被現(xiàn)有技術(shù)公開，但請求人仍需進(jìn)一步舉證證明從權(quán)中限定的參數(shù)亦被現(xiàn)有技術(shù)公開，即請求人的舉證責(zé)任大大增加。

基于上述分析，筆者建議針對使用多個參數(shù)進(jìn)行限定時，應(yīng)做好各個參數(shù)在獨權(quán)和從權(quán)中的布局安排。

在托吡司特晶型專利無效案例中，涉案專利說明書中不僅記載了目標(biāo)產(chǎn)品的粉末X射線衍射的測定結(jié)果，還記載了目標(biāo)產(chǎn)品的熱分析（DSC）測定結(jié)果，但權(quán)利要求書中僅僅限定了目標(biāo)產(chǎn)品基于X射線衍射的具有特征峰的部分衍射角。試想如果專利權(quán)人在從權(quán)中使用熱分析（DSC）進(jìn)行進(jìn)一步限定，那么無效請求人至少還需要進(jìn)一步提交證據(jù)證明其所主張的附件2實施例3的制備方法所制備得到的化學(xué)產(chǎn)品具有與涉案專利在熱分析（DSC）參數(shù)相同的參數(shù)，這無疑增加了無效請求人對涉案專利無效的難度。

最后，應(yīng)注意將使用參數(shù)限定的化學(xué)產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行合理地劃界，并突出該化學(xué)產(chǎn)品相對于現(xiàn)有技術(shù)具有不同和/或更佳的技術(shù)效果。

在說明書中應(yīng)清楚記載具有相應(yīng)參數(shù)的化學(xué)產(chǎn)品的制備方法，且應(yīng)著重記載與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別技術(shù)特征，并強(qiáng)調(diào)由于該區(qū)別技術(shù)特征使得所獲得的化學(xué)產(chǎn)品的參數(shù)與現(xiàn)有技術(shù)不同，與此同時還應(yīng)當(dāng)詳細(xì)給出多個維度的技術(shù)效果數(shù)據(jù)。

托吡司特晶型專利無效案例中，專利權(quán)人未從多個維度（例如對雜質(zhì)水平、對溶出度、對生物利用度等的改善）進(jìn)行描述，僅僅從改善溶解度的角度給出了實驗數(shù)據(jù)，具體如下：“對于Ⅰ型結(jié)晶、II型結(jié)晶、以及水合物在水中的溶解性，采用吸光度測定法計算出各試樣的飽和溶液濃度。將結(jié)果示于圖8，I型結(jié)晶在水中的溶解度為6.2 μg/mL，而II型結(jié)晶為4.2 μg/mL，水合物為1.9 μg/mL。由圖8，I型結(jié)晶和II型結(jié)晶的水溶性良好，特別是I型結(jié)晶的水溶性良好”（見涉案專利第[0098]和[0099]段）。在涉案專利無效進(jìn)程中，就技術(shù)效果方面，請求人主張“從溶解度的角度看，本專利的I型結(jié)晶溶解度的試驗方法不清楚，其從數(shù)值上與其他晶型的差異也不屬于預(yù)料不到的技術(shù)效果”，專利權(quán)人對此進(jìn)行的抗辯僅僅只是“權(quán)利要求1-3保護(hù)的技術(shù)方案相對于證據(jù)1和證據(jù)2的技術(shù)效果是溶解度顯著提高，因此具有創(chuàng)造性”，試想，如果專利權(quán)人在專利申請時，考慮多個維度的技術(shù)效果，那么在無效階段，則可以提供多個維度的應(yīng)對方案，從而大大降低涉案專利被無效的風(fēng)險。

參考文獻(xiàn)：

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[2]中國及多國專利審查信息查詢，第39166號無效決定[EB/OL](2019.03.01)[2024.1.6] https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=M1Ojf65%252F1jXofxJt%252BVw1aw%253D%253D&anjianbh
[3]華威醫(yī)藥官網(wǎng)，捷報！華威醫(yī)藥成功維持無效日本富士原研專利！市場價值或超億元！[EB/OL](2021.04.02)[2024.1.6] http://www.huawe.com/ctt/6/80.htm

（原標(biāo)題：涉及參數(shù)表征類專利的撰寫啟示--托吡司特晶型專利無效案解析）

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 朱鵬 廣東君龍律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily辛夷          校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：涉及參數(shù)表征類專利的撰寫啟示--托吡司特晶型專利無效案解析（點擊標(biāo)題查看原文）

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