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來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
原標題：最新！阿布昔替尼在中國獲批上市，大為發(fā)布專利全景報告縱覽全球布局
FDA新批準藥物一直是國內藥企進行新藥研發(fā)的重要風向標，對FDA每月新批準的藥品尤其是NME（新分子實體）的專利保護情況進行剖析，可以幫助國內企業(yè)盡早了解專利壁壘，確定研發(fā)方向。
據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)顯示，全球至少2.5億人受到特應性皮炎(Atopic dermatitis，簡稱“AD”)疾病困擾，中國AD癥的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢且總病患人數(shù)已經(jīng)超過7000萬。著名分析機構Global Data預測AD藥物市場將以11.1%的年復合增長率在2027年突破170億美元，輝瑞、賽諾菲、艾伯維等制藥巨頭紛紛布局該賽道并推動了靶向生物制劑和小分子抑制劑陸續(xù)進入市場。
美國FDA于2022年1月14日批準輝瑞公司的NME藥品阿布昔替尼上市，該藥物用于治療特應性皮炎（Atopic dermatitis，簡稱“AD”）。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于4月11日公布已批準輝瑞公司的阿布昔替尼片在中國上市。作為輝瑞力推的重磅創(chuàng)新藥物，阿布昔替尼未來有望打破AD藥物市場度普利尤單抗一枝獨秀的局面。
本文通過對該藥品的全球審批信息和全球專利布局情報全面收集和多維度解讀，為國內藥企在阿布昔替尼上的研發(fā)決策提供支撐；通過對阿布昔替尼核心專利保護范圍的層層剖析和技術內容的深度解析，為國內藥企尋找技術突破點、提升研發(fā)效率助力。
1、阿布昔替尼在全球申報/上市情況
2022年1月14日，美國FDA批準輝瑞公司CIBINQO?（中文商品名希必可?，英文通用名稱Abrocitinib，中文通用名稱阿布昔替尼，劑量是50mg、100mg、200mg）用于治療中重度AD癥成人患者，作為新化學實體NCE，阿布昔替尼同時獲得了5年的市場獨占權，保護期限至2027年1月14日，這就意味著FDA在2027年前不會批準任何ANDA申請（仿制藥的簡化新藥申請）。
阿布昔替尼化學結構式[1]
CIBINQO?已于2021年9月起先后被英國MHRA(9月12日)、日本MHLW(9月30日)、歐盟EMA(12月16日)批準；中國NMPA于2022年4月11公布通過優(yōu)先審評審批程序批準輝瑞公司申報的1類創(chuàng)新藥阿布昔替尼片（商品名：希必可?/CIBINQO?）上市，該藥適用于對其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度特應性皮炎成人患者。
2、阿布昔替尼專利布局情況
通過對當前全球已公開的105條阿布昔替尼專利進行閱讀整理，并按照專利申請人、專利申請時間、專利布局類型、布局區(qū)域、重點區(qū)域保護等進行梳理，繪制成如下圖所示的專利布局全景圖。為方便梳理技術脈絡，僅分析簡單同族合并后的6項WO同族專利（由于藥物的特殊性和普適性，醫(yī)藥企業(yè)普遍重視專利的海外地域布局，通過PCT途徑就同一技術方案在全球多個國家或地區(qū)進行布局是經(jīng)常選用的最重要的方式，故進行簡單同族專利合并時優(yōu)先保留WO專利申請）。
圖1 阿布昔替尼專利布局全景圖
在阿布昔替尼的6項專利中，有4項來自于原創(chuàng)藥廠家輝瑞公司，輝瑞公司早在藥品上市前7年已經(jīng)開始就阿布昔替尼進行專利布局，其專利申請大體上遵循“早期發(fā)現(xiàn)階段申請基礎化合物專利、相近母核結構的衍生物專利，開發(fā)階段申請活性化合物的晶型或鹽的專利、新中間體及制備方法專利，臨床階段申請藥物組合物、新晶型”的策略。
另外2項專利來自其他醫(yī)藥企業(yè)申請的外圍晶型專利。由于晶型會影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，故晶型專利是在藥物上市前后被醫(yī)藥企業(yè)紛紛搶占的專利申請熱點，涉及單體、溶劑化物、鹽和水合物等各種形式的多晶型。
2.1 基礎化合物專利布局
阿布昔替尼的基礎化合物專利來自于原創(chuàng)藥廠家輝瑞公司，輝瑞公司在2013年2月22日提交了關于阿布昔替尼馬庫什結構化合物的臨時專利申請No.61/767947（專利名稱為Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Derivatives），并在12個月優(yōu)先權期限內先向WIPO國際局提交了PCT申請PCT/IB2014/058889以期在較短的時間內可以進入盡可能多的國家和地區(qū)，該專利申請的公開號是WO2014128591A1，申請日2014年2月11日；后于2014年2月19日向美國專利商標局提交了正式申請14/183,946(專利公開號是US20140243312A1，授權公告號是US9035074B2)。作為仿制藥企業(yè)無法規(guī)避的最重要專利，輝瑞公司就該專利的技術內容在全球53個國家或地區(qū)申請了72件簡單同族專利，保護地域包括美國、中國、丹麥、塞浦路斯、西班牙、匈牙利、德國、加拿大、歐洲、韓國、日本、澳大利亞等。
鑒于阿布昔替尼在美國、日本、歐洲已經(jīng)上市，在中國也即將上市，故選定中國、美國、日本和歐洲作為重點區(qū)域，通過梳理專利在重點區(qū)域的同族專利分布，了解仿制藥在這些區(qū)域的最早進入時機。
WO2014128591A1在美國共有三件同族專利，分別是US9035074B2、US9545405B2和US9549929B2，均已授權且被列入Orange Book(橙皮書)中，輝瑞已就前兩件專利于2022年3月9日向USPTO提交了延期保護申請。在歐洲的同族專利EP2958921B1和EP3290421B1已經(jīng)獲得授權，且前者還獲得SPC延期；在日本的同族專利，分別是JP6145179B2和JP2017165762A，前者已經(jīng)獲得授權且申請了專利延期保護；在中國也有兩件同族專利，分別是CN105008362B和CN107089985B，上述專利的保護范圍和（預計）到期時間詳情見下表。
表 1 阿布昔替尼基礎化合物專利在重點區(qū)域的保護情況
2.2 衍生物專利布局
輝瑞公司于2014年8月12日申請了阿布昔替尼相似結構衍生物的專利（結構式如下所示）WO2016024185A1。
與WO2014128591A1中試圖保護的阿布昔替尼通式化合物的結構相比，本專利申請的不同點在于將R1固定為甲基，R2、R3固定為氫，四元環(huán)數(shù)量n固定為1，氧原子數(shù)量p固定為2，并對Y取代基可能包含的基團范圍進行了擴展。輝瑞公司通過對化合物衍生物的保護，試圖對該類化合物做到最大范圍的保護。
該申請目前已進入美國、日本、韓國、加拿大、烏拉圭等8個國家或地區(qū)，但并未進入中國，故該專利中公開的化合物可以供國內采用Fast Follow的藥企做藥物研究參考。
2.3 藥物新用途專利
輝瑞公司于2020年9月8日申請了阿布昔替尼用于治療汗腺炎的新用途專利WO2021048736A1，該專利的優(yōu)先權日是2019年9月11日，當前僅進入了阿根廷、日本和臺灣，由于該國際申請尚未超出進入國家階段的最晚期限（2022年5月11日），故依然有進入中國的可能性。
2.4 藥物晶型專利
當前已公開的阿布昔替尼晶型專利共有3件，2019年輝瑞公司先申請了一件晶型專利WO2020008391A1，自2020年起其他醫(yī)藥企業(yè)陸續(xù)開始就阿布昔替尼申請外圍專利，當前已有印度的格倫馬克生命科學公司和蘇州晶云藥物科技公司先后申請了阿布昔替尼的晶型專利WO2020261041A1和WO2021218948A1。
2.4.1 輝瑞公司關于阿布昔替尼的晶型專利
在阿布昔替尼進入臨床研究后，輝瑞公司開始提交該化合物的中間體和晶型專利，以期在對其進行全方位保護的同時延長藥品的專利生命周期。
WO2020008391A1申請日是2019年5月31日，其權利要求書除了試圖保護具有上述結構的中間體(II)、由該中間體制備阿布昔替尼的工及由此工藝得到的阿布昔替尼的晶型I（XRPD圖θ峰在13.0°、14.8°和23.3°±0.2° 2θ處），還試圖保護阿布昔替尼的酸式鹽，從國際初步審查報告來看，上述擬保護范圍均有新穎性，但阿布昔替尼酸式鹽的創(chuàng)造性不足。該申請目前已進入中國、美國、日本、韓國、歐洲、加拿大、澳大利亞等13個國家或地區(qū)。
2.4.2 格倫馬克生命科學公司關于阿布昔替尼的新晶型專利
印度的仿制藥企業(yè)格倫馬克生命科學公司（Glenmark Life Sciences Limited）在2020年6月16日提交了關于阿布昔替尼新晶型制備工藝的專利WO2020261041A1，其權利要求書除了試圖保護制備晶體阿布昔替尼（XRPD圖的θ峰在12.9°、14.7°、19.4°、23.2° 和 25.2 ±0.2°2θ處）的方法外，還試圖保護阿布昔替尼的無定形固體分散體。
格倫馬克生命科學的專利申請策略是2019年6月27日先在本國申請專利（IN201921025659A），然后于12個月優(yōu)先權內提交PCT申請（WO2020261041A1），目前該PCT申請僅進入了歐洲（尚未公開），并未進入中國，由于其進入中國國家階段的最晚期限是2022年2月27日，故該專利申請不會再有中國同族。做阿布昔替尼晶型研究的國內企業(yè)可以參考該專利中公開的晶型表征數(shù)據(jù)。
2.4.3 蘇州晶云藥物科技公司關于阿布昔替尼的晶型專利
作為首家專注于藥物晶型研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的中國公司，蘇州晶云藥物科技股份有限公司在其國內申請CN202010347086.0（公開號CN113637018A，申請日是2020年4月27日）)的基礎上，于2021年4月27日提交了關于阿布昔替尼新晶型B、C、D、E、F的PCT申請WO2021218948A1，目前該PCT申請僅進入了歐洲（尚未公開），從受理局提供的國際檢索報告來看，部分晶型并不具備新穎性。
3、技術研發(fā)時機和專利布局啟示
3.1 市場規(guī)?？捎^，可考慮進入該領域
全球高達10%的成人和20%的兒童（至少2.5億人）受到AD疾病困擾，亟需有效治療方法來緩解癥狀，阿布西替尼市場規(guī)模預計將在2027年突破170億美元，可見阿布昔替尼市場前景樂觀，可考慮進入該領域。但也要持續(xù)關注市場表現(xiàn)，動態(tài)調整研發(fā)策略。
3.2 不同類型企業(yè)應選擇合適的時機及研發(fā)切入點進入
輝瑞公司通過基礎化合物專利WO2014128591A1和衍生物專利WO2016024185A1試圖對如下圖所示的馬庫什結構的化合物做到最大程度的保護：
且輝瑞公司目前僅有一件晶型專利WO2020008391A1，其試圖保護一種新的中間體和由該新中間體制備阿布昔替尼晶體的方法，但是并未試圖保護該晶型，從專利說明書公開內容可以推斷出專利中所述晶型I因已經(jīng)被基礎化合物專利的制備工藝所公開而喪失了新穎性，同時當前上市的阿布昔替尼口服片也是晶型I。
因此對于國內不同類型藥企來講，研發(fā)時機和技術切入點有所不同。
Fast Follow醫(yī)藥企業(yè)：分析基礎化合物專利的保護范圍，參考阿布昔替尼二期臨床實驗以來的所有相似結構化合物，判斷取代基可能存在的突破點在哪里，進而研究Me-too或Me-better藥物。
仿制藥企業(yè)：由于其基礎化合物專利在中國、美國、日本和歐洲等重點區(qū)域的到期時間不會早于2036年，故可結合自身優(yōu)勢盡快立項研發(fā)，并積極對輝瑞公司的基礎化合物專利在中國的同族專利CN105008362B進行穩(wěn)定性評估判斷專利（部分）無效的可能性。
CDMO企業(yè)：跟蹤原創(chuàng)藥產(chǎn)品管線進展，并在中間體或晶型研究上創(chuàng)新，像蘇州晶云科技，因其突出的晶型研發(fā)能力，極有可能成為輝瑞公司就阿布昔替尼劑型改進的合作伙伴。
原料藥供應企業(yè)：可參照輝瑞公司基礎化合物專利中的制備工藝進行產(chǎn)品研發(fā)，使得制備的阿布昔替尼原料藥除了基礎化合物外不會侵犯其他在后外圍專利，如用不同于WO2020008391A1中所公開的晶型I的制備方法制備晶型I，應該不會落入該專利的保護范圍（但依然落入基礎化合物專利的保護范圍）。從而確保產(chǎn)品盡早供給市場。
3.3 進入該領域的企業(yè)，專利布局和侵權風險排查應一并開展
從阿布昔替尼的專利布局全景圖來看，當前輝瑞公司雖然已經(jīng)申請了基礎化合物專利、衍生物專利、晶型專利等4項專利，但是專利數(shù)量（指簡單同族合并后的數(shù)量）、專利類型豐富度和專利保護范圍的多維性尚不足，這對國內企業(yè)研發(fā)阿布昔替尼無疑是一大利好。
未來幾年圍繞阿布昔替尼的外圍專利數(shù)量會出現(xiàn)明顯增加，專利申請的熱點除了晶型專利外，還會在組合物專利、新中間體和制備工藝上。國內企業(yè)既要對研發(fā)成果積極通過申請專利進行保護，也當持續(xù)跟蹤輝瑞公司的專利布局動態(tài)，做好專利防侵權評估。
數(shù)據(jù)說明
為全面獲取阿布昔替尼的全球專利數(shù)據(jù)，本報告以阿布昔替尼的中英文名稱、商品名、實驗室代碼、化學名稱、CAS號、結構式等作為檢索要素，選用美國食品藥品監(jiān)督局FDA網(wǎng)站、SciFinder Scholar、藥渡數(shù)據(jù)和innojoy專利數(shù)據(jù)庫等四個平臺分別制定不同的檢索策略，共獲得原始專利數(shù)據(jù)206條，經(jīng)過人工閱讀篩選和簡單同族專利合并，最終得到與阿布昔替尼相關的專利105條（檢索截止日2022年3月22日）。
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基于本報告，大為將于4月21日19：00進行【專利分析助力藥品研發(fā)與布局】的主題直播，歡迎大家掃碼報名。
直播大綱
一、醫(yī)藥創(chuàng)新離不開專利分析
1.醫(yī)藥行業(yè)高投入、高風險、高回報
2.藥品對于專利的依賴度高
二、如何做藥品專利布局分析
1.全球審批信息收集
2.全面、準確的專利檢索
3.專業(yè)、詳實的專利分析
三、阿布西替尼專利布局案例分享
1.阿布西替尼全球審批信息速遞
2.阿布西替尼全球專利布局分析
3.技術研發(fā)及專利布局啟示
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注釋
[1]化學結構式來自于FDA上提供的阿布昔替尼的LABEL information。
來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
編輯：IPRdaily王穎 校對：IPRdaily縱橫君
注：原文鏈接：最新！阿布昔替尼在中國獲批上市，大為發(fā)布專利全景報告縱覽全球（點擊標題查看原文）
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