張鋒贏得專利、憾失諾獎(jiǎng)，細(xì)數(shù)CRISPR基因編輯三巨頭之間的愛恨情仇

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原標(biāo)題：張鋒贏得專利、憾失諾獎(jiǎng)，細(xì)數(shù)CRISPR基因編輯三巨頭之間的愛恨情仇

杜德娜、卡彭蒂耶、張鋒三人，被人們稱為CRISPR三巨頭。在科學(xué)大獎(jiǎng)上受挫的張鋒，卻在CRISPR專利上占據(jù)上風(fēng)，與此同時(shí)，CRISPR自誕生之初，就伴隨著曠日持久的專利戰(zhàn)。

2012年8月17日，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）合作，在 Science 雜志發(fā)表了基因編輯史上的里程碑論文，成功解析了CRISPR/Cas9基因編輯的工作原理。

2013年2月15日，張鋒在 Science 雜志發(fā)表論文，首次將CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)改進(jìn)并應(yīng)用于哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞。

至此，自此，近年來生命科學(xué)領(lǐng)域最耀眼的技術(shù)正式宣告誕生。

2015年，科學(xué)界最壕獎(jiǎng)，也是諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)之一的科學(xué)突破獎(jiǎng)授予了詹妮弗·杜德娜和?，敿~埃爾·卡彭蒂耶，此后每年CRISPR獲得諾獎(jiǎng)的呼聲都很高。

大家一致認(rèn)為，如果CRISPR獲諾獎(jiǎng)，詹妮弗·杜德娜和埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶必然獲獎(jiǎng)，為CRISPR發(fā)展、應(yīng)用和推廣做出最大貢獻(xiàn)的張鋒同樣被認(rèn)為是熱門獲獎(jiǎng)人選。

實(shí)際上，近年來的科學(xué)大獎(jiǎng)一直更認(rèn)可詹妮弗·杜德娜和埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶，2015年的科學(xué)突破獎(jiǎng)、2016年的阿爾珀特獎(jiǎng)、2020年的沃爾夫獎(jiǎng)，均未授予張鋒。2016年唐獎(jiǎng)、2016年蓋爾德納國際獎(jiǎng)，則是三人共同獲得。

2020年10月7日，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)公布獲獎(jiǎng)名單，CRISPR眾望所歸摘下諾獎(jiǎng)桂冠，詹妮弗·杜德娜和埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶收獲諾獎(jiǎng)，然而，獲獎(jiǎng)?wù)咧胁o張鋒。

在科學(xué)大獎(jiǎng)上受挫的張鋒，在CRISPR專利上始終占據(jù)上風(fēng)，CRISPR基因編輯技術(shù)，自2012年誕生以來短短數(shù)年時(shí)間，已成為近年來生命科學(xué)領(lǐng)域最耀眼、最受關(guān)注的技術(shù)，與此同時(shí)，CRISPR自誕生之初，就伴隨著曠日持久的專利戰(zhàn)。

2020年9月10日，專利審判和上訴委員會(huì)（PTAB）裁定，Broad 研究所張鋒團(tuán)隊(duì)在其已獲準(zhǔn)的專利中擁有將CRISPR系統(tǒng)用于真核細(xì)胞的“優(yōu)先權(quán)”，該專利涵蓋了在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類或直接在人體內(nèi)的應(yīng)用。由于CRISPR基因編輯在疾病治療和基因改造方面極具前景的應(yīng)用價(jià)值，在真核細(xì)胞（包括人類細(xì)胞）中的專利顯然是含金量最高的。但該裁定同時(shí)肯定了詹妮弗·杜德娜和?，敿~埃爾·卡彭蒂耶團(tuán)隊(duì)是CRISPR基因編輯技術(shù)的關(guān)鍵發(fā)明者。這意味著，CRISPR的專利戰(zhàn)還將持續(xù)下去。

CRISPR基因編輯三巨頭

2012年8月17日，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和?，敿~埃爾·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）合作，在 Science 雜志發(fā)表了基因編輯史上的里程碑論文，成功解析了CRISPR/Cas9基因編輯的工作原理。

2013年2月15日，張鋒在 Science 雜志發(fā)表了，首次將CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)改進(jìn)并應(yīng)用于哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞。

自此，近年來生命科學(xué)領(lǐng)域最耀眼的技術(shù)正式宣告誕生，杜德娜、卡彭蒂耶、張鋒三人，也被人們稱為CRISPR三巨頭。

三巨頭在CRISPR基因編輯領(lǐng)域接連取得重要進(jìn)展，發(fā)表了大量重磅論文。由于CRISPR基因編輯技術(shù)在疾病治療、疾病檢測、遺傳育種等領(lǐng)域有著巨大優(yōu)勢和前景，三巨頭分別成立公司，開始CRISPR基因編輯的商業(yè)化應(yīng)用。

張鋒率先創(chuàng)建了Editas Medicine公司，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）創(chuàng)建了Intellia Therapeutics公司，?，敿~埃爾·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）創(chuàng)立了CRISPR Therapeutics公司，這三家公司均已上市。

受到CRISPR技術(shù)榮獲諾獎(jiǎng)的重大利好影響，這三家公司股價(jià)隨即大漲。

如今三家公司均在CRISPR基因編輯治療遺傳病領(lǐng)域取得了許多突破，張鋒的Editas Medicine已開始基因編輯治療先天性黑蒙癥10型的臨床試驗(yàn)。

卡彭蒂耶的CRISPR Therapeutics公司，在CRISPR基因編輯治療β地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病這兩種罕見遺傳病的臨床試驗(yàn)中也取得了非常好的效果。

三巨頭間的恩怨情仇

01、CRISPR的發(fā)現(xiàn)

2003年，西班牙微生物學(xué)家弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica）給Nature雜志投了個(gè)論文，慘遭拒稿。后來這篇論文又相繼投遞給了《美國科學(xué)院院刊》《分子微生物學(xué)》以及《核酸研究》等一系列期刊，但也都遭到了冷落。

原因無它，因?yàn)檫@個(gè)研究結(jié)論實(shí)在是太奇怪了。

莫伊卡在論文中指出，細(xì)菌和古菌當(dāng)中廣泛存在一種免疫機(jī)制，可以記住之前感染過它們的病毒的基因特征，從而展開針對(duì)性的防御，大有“同一個(gè)招式不能對(duì)圣斗士用兩次”的意思。在當(dāng)時(shí)人們的觀念中，這些單細(xì)胞的細(xì)菌、古菌何德何能有這種厲害的免疫系統(tǒng)？

直到2005年，莫伊卡的研究成果才被個(gè)比較一般的學(xué)術(shù)期刊《分子演化雜志》所接收。從此以后，一個(gè)新的術(shù)語開始進(jìn)入了人們的視野——“規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)”（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats），簡稱CRISPR。

弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica），成為CRISPR系統(tǒng)的第一個(gè)發(fā)現(xiàn)者。這也是今年諾貝爾化生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)的頒獎(jiǎng)詞都是 discovery（發(fā)現(xiàn)），而化學(xué)獎(jiǎng)的頒獎(jiǎng)詞則是 development（發(fā)展）的原因。

在隨后五六年里，CRISPR猶如一個(gè)吸引無數(shù)玩家參與的拼圖游戲，一塊又一塊的拼圖碎片被世界各地的玩家拼接到位。

終于在2011年，屬于CRISPR的最后一塊關(guān)鍵碎片被?，敿~埃爾·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）拼了上去。她的論文揭示了CRISPR作為基因編輯工具的實(shí)力，或許近在眼前了。

02、技驚四座的CRISPR

不久之后，?，敿~埃爾·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）在美國微生物學(xué)學(xué)會(huì)上，遇到了詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna），兩人一見如故，開始合作。

僅僅一年之后，她們發(fā)現(xiàn)并證實(shí)來自化膿鏈球菌的spCas9蛋白的CRISPR系統(tǒng)，最適合做基因編輯工具，并用它成功編輯了大腸桿菌基因。CRISPR進(jìn)軍基因編輯領(lǐng)域的第一槍，就此漂亮打響。

03、捷足先登的張鋒

此時(shí)，一位來自麻省理工學(xué)院的年僅30歲的華人科學(xué)家敏銳地意識(shí)到了CRISPR的光輝前景，他的名字，叫做張鋒。

張鋒的科研生涯可謂開掛，在哈佛大學(xué)讀本科期間，師從于國際著名顯微成像大牛，差一點(diǎn)拿諾貝爾獎(jiǎng)的大神莊小威。讀博時(shí)，師從國際著名神經(jīng)學(xué)技術(shù)大?？枴ご魅麪柫_斯，卡爾正是光遺傳學(xué)的開創(chuàng)者，而光遺傳學(xué)拿諾貝爾獎(jiǎng)只是時(shí)間問題。

卡彭蒂耶和杜德娜的論文發(fā)表后幾個(gè)月，張鋒在Science雜志發(fā)表論文，將CRISPR/Cas9基因編輯成功應(yīng)用到了哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞，張鋒成了第一個(gè)用CRISPR/Cas9編輯哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因組的科學(xué)家。

如果說卡彭蒂耶和杜德娜發(fā)現(xiàn)了一座金礦，那么張鋒就相當(dāng)于是最先找到了這個(gè)金礦中的金子。如果按照學(xué)術(shù)界誰先發(fā)現(xiàn)就歸誰的慣例，CRISPR/Cas9的發(fā)現(xiàn)，就成了一筆糊涂賬。

04、名與利之歌：專利的游戲

一開始，張鋒連同杜德娜等人合伙創(chuàng)建基因編輯公司——Editas Medicine，沒過多久，杜德娜等人就和張鋒等談判破裂，杜德娜單飛出去辦了一家名為Intellia Therapeutics的公司。兩個(gè)陣營關(guān)于CRISPR/Cas9的專利之爭，擺上了臺(tái)面。

按理說，杜德娜和卡彭蒂耶發(fā)表論文在先，申請(qǐng)專利也比張鋒他們?cè)绲枚?，?yōu)勢很大。但這愣是被張鋒團(tuán)隊(duì)一套組合拳給破功了。首先，張鋒團(tuán)隊(duì)借助一系列司法解釋把CRISPR的專利拆成了好幾十份，從法理上把“金子”和“金礦”的所有權(quán)分了開來，然后又花錢走了專利審核的“快速通道”，讓他們的專利比杜德娜的更早獲得通過。

最后，他們還巧妙運(yùn)用了美國時(shí)任總統(tǒng)奧巴馬的一些新政策，提出這個(gè)專利的有效性要基于“誰先完成研究”而非“誰先申請(qǐng)專利”，為此張鋒拿出了過去兩年的詳細(xì)實(shí)驗(yàn)記錄，明明白白地記錄著他早在杜德娜的論文發(fā)表之前就已經(jīng)走在了她的研究進(jìn)度之前。

此外，張鋒果斷宣布對(duì)學(xué)術(shù)界開放CRISPR/Cas9基因編輯的專利，只要研究不是出于商業(yè)目的，就可以隨意免費(fèi)地使用。不僅如此，他還把自己的研究資源放到公共庫Addgene中，免費(fèi)分發(fā)于天下，一舉贏得了整個(gè)學(xué)術(shù)界的支持。

更重要的是，張鋒團(tuán)隊(duì)很快就把CRISPR/Cas9玩出了花——自2013年至今，張鋒發(fā)的論文之多足可用排山倒海來形容，隨便哪一篇開拓這一片科研新天地。

自CRISPR/Cas9發(fā)明以來，其一半重大突破都出自張鋒之手，剩下的也多少用到了張鋒免費(fèi)分發(fā)的科研資源，幾年下來，張鋒在基因編輯領(lǐng)域一哥的地位幾近無可撼動(dòng)。

2014年，美國專利商標(biāo)局（USPTO)批準(zhǔn)了張鋒所在的博德研究所的專利請(qǐng)求，來自加州大學(xué)的上訴也在2016年被悉數(shù)駁回。此后的專利訴訟，張鋒團(tuán)隊(duì)也始終處于上風(fēng)。

05、失之東隅、收之桑榆

在專利上吃虧的卡彭蒂耶和杜德娜，在高級(jí)學(xué)術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)上頻頻收獲，2015年二人獲得了有豪華版諾獎(jiǎng)之稱的“科學(xué)突破獎(jiǎng)”，2016年，兩人再獲阿爾珀特獎(jiǎng)，2020年，兩人又同獲沃爾夫獎(jiǎng)。2020年10月7日，二人共同獲得科學(xué)界最高獎(jiǎng)——諾貝爾獎(jiǎng)。

06、神仙打架，技術(shù)得利

科學(xué)家們爭來爭去，其實(shí)也是因?yàn)镃RISPR/Cas9造福于人的無限潛力。作為定點(diǎn)破壞基因方面最強(qiáng)大也最便宜的“特務(wù)”，CRISPR/Cas9大大降低了修改基因，尤其是動(dòng)物基因的成本與技術(shù)門檻。張鋒等人掀起的那一股編輯動(dòng)物基因的風(fēng)潮，正前所未有地席卷全球各地的實(shí)驗(yàn)室。

現(xiàn)在，任何科學(xué)家想要研究一個(gè)動(dòng)物基因，只需大手一揮：“給我把這個(gè)基因敲了！”“給我把那段DNA序列塞到這個(gè)基因里！”不消半年，就能“定制”一批基因修飾動(dòng)物出來做研究。當(dāng)年砸大錢問公司買動(dòng)物模型的歷史，已經(jīng)一去不復(fù)返。

中科院的科學(xué)家利用CRISPR/Cas9技術(shù)制作的基因敲除猴。在CRISPR/Cas9技術(shù)發(fā)明以前，制作基因敲除的靈長類幾乎是不可想象的事情。

2020年3月4日，張鋒創(chuàng)立的Editas Medicine公司宣布：CRISPR療法AGN-151587（EDIT-101）治療先天性黑蒙癥10型（LCA10）的I/II期臨床試驗(yàn)，已完成首例患者給藥。

這是全球首個(gè)在體CRISPR基因編輯臨床試驗(yàn)，此次也是全球首例CRISPR基因編輯的在體給藥。更是人類攻克遺傳性疾病的一大步。在CRISPR技術(shù)誕生之前，這幾乎是不可想象的。

如今，將CRISPR/Cas9用在醫(yī)療上的嘗試越來越多：基因編輯臨床試驗(yàn)越來越多，有許多已取得非常好的治療效果，CRISPR基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，讓人類攻克遺傳病變得觸手可及，人類從未像今天這樣距離擺脫遺傳限制如此之近。

來源：Bio生物世界

作者：鬼谷藏龍  生物世界

編輯：IPRdaily王穎          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：張鋒贏得專利、憾失諾獎(jiǎng)，細(xì)數(shù)CRISPR基因編輯三巨頭之間的愛恨情仇（擊標(biāo)題查看原文）

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