百億級重磅大藥LCZ696遭遇專利阻擊！組合物專利被宣告全部無效

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作者：魯禮炎 隆安（上海）律師事務所 合伙人律師 專利代理人 知識產(chǎn)權律師公眾號

原標題：百億級重磅大藥LCZ696遭遇專利阻擊，組合物專利被宣告全部無效--簡評含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物專利無效案

醫(yī)藥專利對于醫(yī)藥企業(yè)的來說是非常重要的資產(chǎn)，而且一項發(fā)明的產(chǎn)生，需要科學家及技術人員通過大量的實驗獲得，付出的成本很高。而專利實際上是對之前所有付出及成果的匯總與保護。千萬不要過于吝惜這臨門一腳投入，應當精心策劃、充分檢索、做好戰(zhàn)略布局、認真撰寫，才能獲得一件高質量的專利，成為企業(yè)真正的資本和核心競爭力。

諾華重磅心衰藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉片遇挫。1月3日，國家知識產(chǎn)權局專利復審委員會發(fā)布諾華重磅藥物Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）的組合物專利審查結果：專利權人諾華股份有限公司的發(fā)明創(chuàng)造《含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物》“宣告專利全部無效”。

LCZ696是一種治療心衰的藥物，2015年7月獲得了美國FDA批準上市，同年11月獲得歐盟批準。2017年7月，諾華宣布Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）正式獲得CFDA批準在中國上市，用于射血分數(shù)降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的風險。

LCZ696一度被諾華作為重整心血管市場的重磅大藥打造，分析師預測其金額將高達100億美元。

如此被市場看好的重磅大藥，也是眾多藥企虎視眈眈的領域。如果專利布局被攻破，意味著市場將有可能會被瓜分。國家食藥總局藥品審評中心顯示，針對沙庫巴曲纈沙坦鈉片，四川青木制藥、成都苑東生物制藥申請化藥2.1類新藥臨床試驗申請，受理號分別為CXHL1700256、CXHL1700257、CXHL1700258。

當然，對于諾華而言，其依然有權在3個月內向北京知識產(chǎn)權法院起訴尋求救濟。

本文對該專利無效決定進行了簡要解讀，并就一下問題進行簡要評析, 拋磚引玉，共同探討：

1.聯(lián)合用藥專利和復方制劑的區(qū)別及專利保護應注意的問題

2.實驗數(shù)據(jù)在證明取得意料不到的技術效果的標準問題

3.申請日后補充的實驗數(shù)據(jù)的接受及證明力問題

一、決定要點  

1、如果一項發(fā)明存在多個要解決的技術問題，并不要求其必須解決說明書記載的所有要解決的技術問題，只要其解決了所保護的技術方案要解決的其中一個技術問題，對該技術方案而言就達到了充分公開的要求。

2、權利要求保護范圍的邊界是否清晰與保護范圍大小無關。判斷權利要求保護范圍的概括是否合理，應考察其與發(fā)明創(chuàng)造的技術貢獻是否相稱，針對的往往是具有授權前景的技術方案，如果發(fā)明與現(xiàn)有技術相比未達到顯而易見，則判斷權利要求概括是否恰當并無意義。

3、申請日后補交的實驗數(shù)據(jù)不屬于專利原始申請文件記載和公開的內容，這些實驗數(shù)據(jù)也不是專利的現(xiàn)有技術的內容，根據(jù)先申請制原則和專利制度以公開換保護的本質，接受這些數(shù)據(jù)的前提必須是其所證明的技術效果能夠從原說明書中得到。

二、案件無效背景  

本案涉及諾華藥物Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696），為諾華重整心血管領域雄風的重磅新藥，主要用于心力衰竭的治療。

LCZ696是一種治療心衰的藥物，2015年7月獲得了美國FDA批準上市，同年11月獲得歐盟批準。2016年2月，諾華向中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）提交了上市申請，同年12月被CDE以“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢”的理由納入了優(yōu)先審評。

去年7月，諾華宣布Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）正式獲得CFDA批準在中國上市，用于射血分數(shù)降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的風險。

LCZ696一度被諾華作為重整心血管市場的重磅大藥打造，分析師預測其金額將高達100億美元。心力衰竭的用藥市場巨大，僅在美國，就有超過500萬患者，預計到2030年，發(fā)病率增長50%，發(fā)病人數(shù)超過800萬人；而同時LCZ-696臨床優(yōu)勢顯著，與臨床廣泛應用、改善生存的血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）依那普利（enalapril）相比，LCZ-696不僅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一，還降低了癥狀惡化、額外治療和急診治療等發(fā)生率。

專利權人諾華股份有限公司2003年1月16日提交了名稱為“含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物“專利申請，優(yōu)先權日期為2002年1月17日，該專利是03802268.0的分案申請。并于2015年4月8日獲得授權（專利號：ZL201110029600.7）。2017年4月5日被提起無效。本案列為專利復審委員會”重大案件公開審理“的第五例案件。

復審委最終宣告諾華的專利ZL201110029600.7專利權全部無效，本無效案件的基本信息如下：

三、決定解讀  

① 說明書符合充分公開

請求人認為本專利解決的技術問題是提供一種具有協(xié)同效果的治療或預防高血壓等多種疾病的藥物組合物。而在說明書中并未披露和記載實驗方法、實驗數(shù)據(jù)、用藥比重等情況下“斷言式結論”認為纈沙坦和中性內肽酶抑制劑可以產(chǎn)生協(xié)同作用，以及多種適應這個的效果，不符合專利法上充分公開的要求。

合議組認為，說明書中公開了纈沙坦具有降壓作用，中性內肽酶抑制劑具有降壓作用，對本領域技術人員而言，兩種分別具有降壓作用的化合物組和之后，在沒有相反證據(jù)的情況下，其組合具有協(xié)同降壓的效果具有可行性和合理性。說明書符合充分公開的要求。

本領域技術人員基于說明書記載的內容可以判斷本專利所要解決的技術問題至少包括提供“一種有效治療高血壓的藥物組合物“”一種具有協(xié)同作用的治療高血壓的組合物“。如果一項發(fā)明存在多個要解決的技術問題，并不要求其必須解決說明書記載的所有要解決的技術問題，只要保護了其中一個要解決的技術問題，就該技術方案而言，已經(jīng)達到了充分公開的要求。

②權利要求1不具有創(chuàng)造性

權利要求1保護一種藥物組合物，其包括（i）AT1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和（ii）N-(3-羧基-1-氧代丙基)-（4S）-對-苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基乙酸乙酯或其可藥用鹽以及可藥用載體。證據(jù)13公開了AII拮抗劑和NEP抑制劑組合物可以治療高血壓和充血性心衰，那么評價創(chuàng)造性的關鍵點就是本權利要求1的技術方案降血壓方面取得的技術效果。

合議組認為，聯(lián)合用藥是選用高血壓藥物的原則之一，聯(lián)合用藥可以減少每一種藥的用量和不良反應，并得到協(xié)同作用的效果。而要具有協(xié)同效果，并非隨意的組合所能獲得。因此，AT1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和（ii）N-(3-羧基-1-氧代丙基)-（4S）-對-苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基乙酸乙酯或其可藥用鹽的組合具有協(xié)同效果需要藥效試驗進行證實。但是說明書和實施例并沒有公開具體的實驗數(shù)據(jù)或結果來證明本發(fā)明的技術方案所述組合具有意料不到的治療效果。

對于專利權人提交的申請日后補充的實驗數(shù)據(jù)，以證明高血壓動物模型中具有降低平均動脈壓協(xié)同作用，因為其證明的技術效果并不能再說明書中得到，因此未被接受。并且，說明書中采用的動物模型是DOCA-鹽和SHR兩種大鼠模型，而補交的實驗數(shù)據(jù)是Dah1、SHPsp和SHR三種大鼠模型，且SHR大鼠實驗并未顯示組合藥物的協(xié)同作用。

因此，合議組認為：本領域技術人員有動機將現(xiàn)有的兩種具有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和NEP抑制劑進行組合，其效果也是可以預期的，因此不具有創(chuàng)造性。

③權利要求2不具有創(chuàng)造性

權利要求2保護一種藥物包，其在獨立的容器中包含單包裝的藥物組合物，其在一個容器中包含含有N-(3-羧基-1-氧代丙基)-（4S）-對-苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基乙酸乙酯的藥物組合物，在第二個容器中包含有纈沙坦的藥物組合物。和附件13相比，權利要求2要解決的技術問題就是提供一種具有治療高血壓的藥物包。而將兩種聯(lián)合使用的藥物制成單獨的包裝也是本領域的常規(guī)技術手段。因此，權利要求2不具有創(chuàng)造性。

四、觀點及啟示  

1、聯(lián)合用藥與復方制劑的專利申請

本案中，復審委認為AT1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和（ii）N-(3-羧基-1-氧代丙基)-（4S）-對-苯基苯基甲基）-4-氨基-2R-甲基乙酸乙酯或其可藥用鹽的組合屬于聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥的關鍵是協(xié)同作用的認定。主要考量指標應該是在安全和有效性方面是否具有突出的效果。例如，副作用大大降低、或者藥效顯著提升等等。而這些需要通過系列的實驗數(shù)據(jù)來進行佐證，并最好能有對比實驗。

【最高人民法院（2011）行提字第8號行政判決書】最高人民法院認為：臨床聯(lián)合用藥與復方制劑雖屬于不同的技術領域，性質有所不同，但亦具有十分緊密的聯(lián)系。在臨床聯(lián)合用藥公開了足夠的技術信息的情況下，本領域技術人員能夠從中獲得相應的技術啟示。在對比文件公開了豐富、詳實的技術內容的基礎上，本領域技術人員已能獲得足夠的啟示并有足夠的動機，獲得涉案專利技術。其次，由于立法目的、規(guī)范對象以及具體標準均有實質性的區(qū)別，故對于涉及藥品的發(fā)明創(chuàng)造而言，在其符合專利法中規(guī)定的授權條件的情況下，即可授予專利權，無需另行考慮該藥品是否符合其他法律法規(guī)中有關藥品研制、生產(chǎn)的相關規(guī)定。再次，專利申請人未能在專利說明書中公開的技術方案、技術效果等，一般不得作為評價專利權是否符合法定授權確權標準的依據(jù)。

筆者認為，臨床用藥或者復方制劑專利的申請，專利申請時間節(jié)點的選擇、實驗方案的設計、實驗數(shù)據(jù)的表述等等，對于專利的授權前景及穩(wěn)定性都有重要的意義。

2、聯(lián)合用藥與復方制劑的區(qū)別與認定標準

聯(lián)合用藥與復方制劑的區(qū)別和聯(lián)系在理論和實務中未有定論。

1、《藥劑學》（人民衛(wèi)生出版社1986年11月出版）中記載：“在制劑生產(chǎn)中往往用二種或二種以上藥物配成復方制劑，其目的是為了服用方便，提高療效和減少不良反應?！谂R床治療上也經(jīng)常采用合并用藥的方式來提高藥物的療效或降低藥物的毒副作用。

2、《藥理學》中記載：“聯(lián)合用藥”中記載：“兩種或兩種以上的藥物同時或前后使用稱為聯(lián)合用藥或配伍用藥。藥物聯(lián)合使用其藥理作用加強者稱為協(xié)同作用?！幬锫?lián)合使用其藥理作用減弱者稱為對抗作用或拮抗作用?！薄奥?lián)合用藥的目的是為了提高療效、克服不良反應及防止某些病原體耐藥性的產(chǎn)生，這在臨床醫(yī)療中具有重要使用價值；但是不合理的聯(lián)合用藥，不但難以提高療效，還可能降低療效或出現(xiàn)不良反應。這是由于兩種藥物在吸收、分布、生物轉化、排泄或藥理作用等方面的相互干擾所造成的，這種相互影響稱為藥物的相互作用?！?

3、復審委曾經(jīng)在針對第8113號無效決定的答辯中認為：雖然聯(lián)合用藥和復方制劑是不同的概念，但是二者密切相關。聯(lián)合用藥是一種給藥方式，包含以復方制劑的方式，二者并不具有本質區(qū)別。

3、醫(yī)藥專利申請時，實驗數(shù)據(jù)的準備與答辯

醫(yī)學和藥學都屬于實證性科學范疇，需要大量的實驗來驗證。醫(yī)藥領域的專利申請，也離不開大量的實驗和數(shù)據(jù)。特別是對于老藥新用、聯(lián)合用藥及復方制劑等創(chuàng)新領域，在撰寫申請文件時詳細有針對性的記載發(fā)明的有益技術效果，可以有力地證明發(fā)明技術方案的顯著的進步；而當在審查過程中受到創(chuàng)造性質疑時，通過對發(fā)明技術效果的有效答復，可以加快推進審查過程，提高專利授權的可能性。

為了更好的獲得授權，筆者認為應注意如下幾點：

1、 充分的檢索，盡可能獲得最接近現(xiàn)有技術。并針對性的設計好相應的實驗方案，同時基于發(fā)明的區(qū)別技術特征和該區(qū)別特征結合權利要求的其它已知特征而得到并記載明確的實驗數(shù)據(jù)，增強數(shù)據(jù)對于效果的說服力；

2、 在提供對比試驗數(shù)據(jù)以證明預料不到技術效果時，應證明預料不到的技術效果是發(fā)明所要保護的整個范圍內都可以達到的；同時由預料不到技術效果概括得到的保護范圍應當適度、合理。

4、申請日后提交的補充實驗數(shù)據(jù)能否被接受問題

本案中，合議組對于申請日后提交的補充數(shù)據(jù)并未接受。盡管2017年專利審查指南增加了關于補交的實驗數(shù)據(jù)的規(guī)定，指出：對于申請日后補交的實驗數(shù)據(jù)，審查員應當予以審查。但是接受的條件很嚴格。

補交實驗數(shù)據(jù)所證明的技術效果應當是所屬技術領域的技術人員能夠從專利申請公開的內容中得到的。因此，對于申請日后補交的實驗數(shù)據(jù)，如果與本申請的公開內容一致，則應當被考慮。

該技術效果應該是說明書中有實驗數(shù)據(jù)或其他證據(jù)支持的。僅僅在說明書存在簡單表述，之后在答復過程中補交數(shù)據(jù)，審查員是不會予以考慮的。

筆者認為，醫(yī)藥專利對于醫(yī)藥企業(yè)的來說是非常重要的資產(chǎn)，而且一項發(fā)明的產(chǎn)生，需要科學家及技術人員通過大量的實驗獲得，付出的成本很高。而專利實際上是對之前所有付出及成果的匯總與保護。千萬不要過于吝惜這臨門一腳投入，應當精心策劃、充分檢索、做好戰(zhàn)略布局、認真撰寫，才能獲得一件高質量的專利，成為企業(yè)真正的資本和核心競爭力。

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作者：魯禮炎 隆安（上海）律師事務所 合伙人律師 專利代理人 知識產(chǎn)權律師

編輯：IPRdaily趙珍          校對：IPRdaily縱橫君

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