不用再談“艾”色變了！

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來源：IP創(chuàng)新贏（ID：IP2win）

作者：曹寅秋  審協(xié)北京中心醫(yī)藥部

原標題：不用再談“艾”色變了！【IP創(chuàng)新贏】

基因編輯嬰兒誕生事件還在持續(xù)發(fā)酵，而產(chǎn)生這次基因編輯的“理由”——艾滋病——也再次引發(fā)廣泛關(guān)注。

在大眾的印象中，艾滋病一直是一種“會傳染”、“治不好”的“絕癥”。的確，從發(fā)現(xiàn)人類患有艾滋病至今的不足40年時間內(nèi)，艾滋病感染蔓延十分迅速，且一度缺少有效治療藥物，并發(fā)癥眾多、致死率高，一度引發(fā)公眾，達到談“艾”色變的程度。

時至今日，艾滋病感染和發(fā)病形式也相當嚴峻，據(jù)中國疾控中心統(tǒng)計，截止至2016年底，我國已報告超過66萬例存活艾滋病病患/HIV感染者，每年新增約1.2萬例，全國人群總感染率約為0.06%，也就說每1萬人，就有6人“染艾”（患病或感染HIV病毒）。

實際上，經(jīng)過科研人員、醫(yī)務(wù)工作者的不輟努力，針對HIV病毒的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已在臨床上廣泛應(yīng)用，雖然目前尚不能達到治愈的效果，但經(jīng)過抗病毒藥物治療、重建免疫功能的艾滋病患者的病死率與普通慢性疾病的病死率相近。

換言之，艾滋病不再是無藥可醫(yī)的“絕癥”，HIV感染者在早發(fā)現(xiàn)、堅持監(jiān)測和治療的前提下，可以擁有相當長得存活時間和高質(zhì)量的生活。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療是艾滋病治療的唯一途徑。在我國，確診艾滋病的患者能夠免費領(lǐng)取到治療藥物，這也是國家為艾滋病這一重大公共健康威脅作出的重要努力之一。不過，免費發(fā)放的藥物只承擔托底保障作用，多為早期抗逆轉(zhuǎn)錄藥物，不僅具有明顯的毒副作用，并且容易產(chǎn)生耐藥性。

其實國外制藥公司一直在推出新型抗艾藥物，新型藥物具有更低的副作用和耐藥性，但它們往往價格昂貴，公共財政無法承擔，需由病人自費購買。

令人鼓舞的是，2017年，第十九屆中國專利金獎發(fā)布，一項獲金獎專利ZL200710137548.0 讓我國自主知識產(chǎn)權(quán)抗艾滋病藥物嶄露頭角。

該專利中記載的核心化合物阿茲夫定（FNC）被確認具有顯著的體外抗HIV病毒作用，已經(jīng)通過CFDA（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局）一類新藥審評，并已完成了5項I期臨床試驗，II期臨床試驗正在進行中，有望成為我國屈指可數(shù)的自主研發(fā)抗艾滋病新藥。

小贏在這里科普下：在我國，新藥需經(jīng)過I、II、III、VI期臨床試驗，I期臨床試驗為初步藥理學(xué)、人體安全學(xué)試驗，II期、III期分別為治療作用初步評價以及確證階段，IV期為新藥上市后研究廣泛性應(yīng)用和不良反應(yīng)的階段?？共《拘禄衔锝?jīng)I~III期臨床試驗后的淘汰率高達70%以上，能應(yīng)用于臨床治療、有明確抗HIV病毒作用的藥物奇缺。

HIV之所以難以清除、并往往有較長的潛伏期，是因為HIV進入細胞后能通過逆轉(zhuǎn)錄酶等復(fù)制出互補DNA鏈，嵌入到細胞染色體中，達到了病毒遺傳物質(zhì)與人的遺傳物質(zhì)相似兼容的效果，這就如同一個惡棍復(fù)制了別人家的鑰匙，潛伏屋內(nèi)暗中行兇，真是狡猾又可惡！

HIV病毒

抗HIV藥物主要包括核苷類藥物，它是以藥物模擬核苷的結(jié)構(gòu)，但又去掉轉(zhuǎn)錄所需的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，藥物分子借此“欺騙”病毒的酶與自己結(jié)合，又因為缺失的結(jié)構(gòu)而使得轉(zhuǎn)錄終止，從而阻止病毒DNA復(fù)制，保護正常細胞免受侵害。是不是很像正義方的臥底？

不過，核苷類藥物雖然是公認的抗病毒有效結(jié)構(gòu)之一，但大部分都會導(dǎo)致不良反應(yīng)，并且病毒也不會坐以待斃，而是不斷變異并導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。因此，科研人員還在持續(xù)努力研發(fā)新的核苷類藥物，只是要從數(shù)以萬計的核苷類化合物中找到高效、低毒的潛在藥物，無異于大海撈針，高額研發(fā)經(jīng)費和漫長的研究周期也就不足為奇了。

了解了抗艾滋病藥物研發(fā)的困難所在，就讓人不由得好奇阿茲夫定是怎樣誕生的了。

ZL200710137548.0的申請人、原專利權(quán)人為鄭州大學(xué)與河南省分析測試研究中心，第一發(fā)明人、科研團隊核心人物是時任鄭州大學(xué)副校長（現(xiàn)任河南師范大學(xué)校長）、河南省分析測試研究中心主任的?？私淌?。

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常教授一直致力于國產(chǎn)原研藥物的研究，因為有感于我國自主抗艾滋病藥物的貧乏，自2000年左右?guī)ьI(lǐng)科研團隊開始了抗艾滋病毒候選藥物的研究，并將目光集中在了核苷類藥物上。十余年的潛心研究，科研團隊合成并篩選出一系列核苷結(jié)構(gòu)，先后提交申請專利、發(fā)表論文數(shù)十篇。

從公開的專利文件中，不難梳理出常教授團隊技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)：早期成果偏重于核苷類化合物的合成，例如ZL200310110217.X等專利中均記載多種核苷類似物的結(jié)構(gòu)和制備方法。

自2006年起，專利文件開始出現(xiàn)確認具備抗HIV、HBV（乙型肝炎病毒）等活性的核苷類似物，這意味著科研團隊終于從合成的大量化合物中篩選出了有活性的物質(zhì)，例如：ZL200610160030.4中就記載了3種體外有效抗HIV的核苷酸化合物，獲獎專利也出現(xiàn)在這一時期，其中記載了9種對于HIV病毒強抑制作用的核苷類似物，其中最具代表性的、效果顯著的就是阿茲夫定。

化學(xué)藥物常見研發(fā)模式：化學(xué)合成－藥理實驗驗證

目前，阿茲夫定化合物及制藥用途不僅在中國獲得專利權(quán)，通過專利合作條約（PCT）遞交的國際申請在美國和歐洲也均被授予專利權(quán)。

說了這么久，

阿茲夫定的抗HIV效果到底如何呢？

按國際通行標準進行的細胞學(xué)試驗證明：阿茲夫定對于兩種變異HIV病毒株的抑制效果，分別為現(xiàn)有藥物拉米夫定的49、102倍。對于拉米夫定高度耐藥的HIV病毒株（相較于普通HIV病毒，藥物敏感度下降約250倍），阿茲夫定同樣顯示出良好效果，強于拉米夫定2000倍。

艾滋病抗病毒治療通常采用“雞尾酒療法”，即三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用，以達到高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒效果。試驗結(jié)果顯示，阿茲夫定分別與常見的6種抗HIV藥物聯(lián)合使用，均得到了1＋1>2的協(xié)同作用效果。此外，臨床安全性試驗證明阿茲夫定毒副作用小，安全性高。換言之，阿茲夫定能夠以更小的用量達到比現(xiàn)有藥物更好的治療效果和更低的副作用。

國外研制一項新藥通常要花費上億美元的研究經(jīng)費。據(jù)?？私淌诮榻B，阿茲夫定的前期科研經(jīng)費基本都來源于項目支持，總花費約2000多萬元，由于研制成本相對較低，阿茲夫定如能通過III期臨床試驗并最終上市，可以預(yù)見將會使得艾滋病治療費用大幅度降低。如此“物美價廉”的藥物，實在令人拭目以待。

介紹完阿茲夫定的研發(fā)過程和藥理效果。小贏還發(fā)現(xiàn)了這個金獎專利的另一大“隱藏”亮點：該專利已經(jīng)迅速完成了從高校、科研院所向企業(yè)的轉(zhuǎn)化。

由于獲獎專利的巨大商業(yè)潛力，在其甫一出現(xiàn)就迅速得到了關(guān)注。在其授權(quán)后不就，也就是2011年12月，該專利以4000萬元價格被鄭州大學(xué)和河南省分析測試研究中心（即兩位原申請人）轉(zhuǎn)讓給了北京興宇中科有限公司。當年的這次轉(zhuǎn)讓，也創(chuàng)下了鄭州大學(xué)單項成果轉(zhuǎn)讓費的最高紀錄。該專利目前的專利權(quán)人河南真實科技生物技術(shù)有限公司由北京興宇中科公司注資成立，并在河南平頂山市建廠投產(chǎn)。

阿茲夫定（又名FNC）專利轉(zhuǎn)讓簽字儀式

相較于制藥企業(yè)，我國高校的新藥研發(fā)一直處于專利擁有量大、授權(quán)量高、但轉(zhuǎn)化率卻較低或轉(zhuǎn)化時間漫長的尷尬境地。這項專利技術(shù)的轉(zhuǎn)讓，無疑為高校、科研院所的科技轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化起到了帶頭示范作用。特別是對于藥物專利而言，能被早一日產(chǎn)業(yè)化實施、早一日問市，就有可能意味著挽救更多人的生命。

這時，一定會有人問：為什么這么好的藥物專利轉(zhuǎn)讓費僅有4000萬？要知道前一陣子重慶復(fù)創(chuàng)公司抗糖尿病、抗腫瘤兩項藥物專利售出32億天價，復(fù)旦大學(xué)腫瘤免疫治療藥物以6500萬美元（約合4億人民幣）有償許可美國制藥公司。4000萬是不是賣便宜了？

首先獲獎專利的轉(zhuǎn)讓時間更早是在2011年，重慶復(fù)創(chuàng)、上海復(fù)旦大學(xué)的轉(zhuǎn)讓分別是2013和2016年。更重要的是，后兩者的受讓方都是國外制藥企業(yè)。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，重慶復(fù)創(chuàng)公司同一抗糖尿病藥物在國內(nèi)的專利轉(zhuǎn)讓費用則是2500萬元。

鄭州大學(xué)的科技成果轉(zhuǎn)化成功，僅僅是河南省高校的一個縮影。根據(jù)小贏統(tǒng)計，2010-2012年間，河南省高校的專利授權(quán)量和專利轉(zhuǎn)讓量都逐年升高。

河南高校2010-2012年專利授權(quán)與出讓情況

優(yōu)異的成績，除了來自于專利自身的高含金量，還要制度的創(chuàng)新和對科研人員積極性的調(diào)動。小贏瀏覽了鄭州大學(xué)相關(guān)政策、規(guī)定和新聞報道，簡單歸納了這么幾點：

（一）專利觀念心中記：推廣普及知識產(chǎn)權(quán)觀念，“先申請專利，再發(fā)表論文”已成為鄭州大學(xué)教研人員的自覺行動，促使發(fā)明專利申請量、授權(quán)量不斷攀升。

（二）政策激勵有干勁：鼓勵科技成果轉(zhuǎn)化，學(xué)校規(guī)定轉(zhuǎn)讓凈收益的70%歸成果完成人所有，以技術(shù)入股形式轉(zhuǎn)化的，股權(quán)70-80％歸成果完成人所有。

（三）疏通渠道促合作：學(xué)校成立產(chǎn)業(yè)開發(fā)與科技合作院，專門負責創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化、產(chǎn)學(xué)研合作，發(fā)布學(xué)校科研成果和行業(yè)技術(shù)需求，提供雙向合作平臺。

（四）質(zhì)量取勝是真諦：在政策和利益雙向鼓勵下，校申專利逐漸由“重數(shù)量”向“重質(zhì)量”、由“重申請”向“重轉(zhuǎn)化”轉(zhuǎn)變，有效專利占比上升。

當然，阿茲夫定最終能否成為真正的艾滋病治療藥物、造?；颊?，還必須通過II、III期臨床試驗的檢驗才能作出結(jié)論，但專利成果轉(zhuǎn)化的順暢途徑無疑加快了潛力化合物向市場挺進的速度。面對艾滋病的威脅，我們已經(jīng)步入新的時代，并在不遠的將來有望手握新的重磅藥物。

小贏有話說：

為配合世界艾滋病日宣傳，有必要在這里再科普一下相關(guān)小知識：

    感染艾滋病不等同于吸毒、濫交，有很大一部分患者是通過血液制品、母嬰傳播、職業(yè)暴露以及正常的性接觸感染HIV病毒。

    有效降低感染風險的舉措：提高防范意識，安全進行性行為（例如使用安全套），保證血液制品經(jīng)過HIV檢測，避免注射器和針頭共用。

    如果擔心受到感染，建議盡快前往疾控中心進行相關(guān)檢測。高危行為2-72小時內(nèi)服用阻斷藥物，有可能避免病毒感染。

來源：IP創(chuàng)新贏（ID：IP2win）

作者：曹寅秋  審協(xié)北京中心醫(yī)藥部

編輯：IPRdaily趙珍          校對：IPRdaily縱橫君

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