立普妥專(zhuān)利到期后，看中國(guó)“阿托伐他汀”專(zhuān)利發(fā)展

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作者：王靜 北京品源知識(shí)產(chǎn)權(quán)管理咨詢有限公司

原標(biāo)題：立普妥專(zhuān)利到期后看中國(guó)阿托伐他汀專(zhuān)利發(fā)展

1、流行病與市場(chǎng)需求

心腦血管疾病是全身性血管病變或者是系統(tǒng)性血管病變發(fā)生在心臟或者腦部的表現(xiàn)，是心臟血管疾病和腦血管疾病的統(tǒng)稱。近年來(lái)，在社會(huì)快速發(fā)展和人類(lèi)生活方式變化的多種因素影響下，該類(lèi)疾病的發(fā)病率和死亡率都呈明顯上升態(tài)勢(shì)，嚴(yán)重影響人們的生命健康安全?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2017（概要）》顯示，中國(guó)心血管病死亡率仍居疾病死亡構(gòu)成首位，高于腫瘤及其他疾病。今后10年心血管病患者人數(shù)仍將快速增長(zhǎng)。

隨著上世紀(jì)降血脂藥物大量推出，調(diào)脂療法已成為預(yù)防心血管疾病的主要方法。他汀類(lèi)藥物在藥效作用及安全性方面都有較大優(yōu)勢(shì)，被當(dāng)成心血管治療的常規(guī)用藥。并且以他汀類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的藥物與其他藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用也為臨床治療提供了更豐富的選擇。

自1987年首個(gè)洛伐他汀上市以來(lái)，目前上市的他汀類(lèi)藥物已有10來(lái)個(gè)，其中最具影響力的就屬輝瑞公司的阿托伐他汀，商品名立普妥。阿托伐他汀最早是由Warner-Lambert公司開(kāi)發(fā)，之后Warner-Lambert被輝瑞公司收購(gòu)。立普妥1997年上市后，2004年便成為世界第一個(gè)突破百億美元的藥物，2006年銷(xiāo)售達(dá)到頂峰136.95億美元，自2004年起，連續(xù)7年銷(xiāo)售額超過(guò)100億美元，累計(jì)銷(xiāo)售額超過(guò)千億美元，是醫(yī)藥史上首個(gè)突破千億美元大關(guān)的重磅藥物。隨著立普妥專(zhuān)利的陸續(xù)到期，以及他汀類(lèi)藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，立普妥自2011年以來(lái)市場(chǎng)逐漸呈較快下滑趨勢(shì)。

但與國(guó)際市場(chǎng)不同的是，阿托伐他汀銷(xiāo)量在中國(guó)市場(chǎng)卻呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。據(jù)公開(kāi)資料顯示，2016年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)（城市公立醫(yī)院、縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院）終端及中國(guó)城市零售藥店終端降血脂化藥市場(chǎng)接近232億元，2017年已超過(guò)250億元規(guī)模。在國(guó)內(nèi)降血脂化藥TOP20產(chǎn)品中，阿托伐他汀片劑以44.68%的市場(chǎng)份額領(lǐng)軍，瑞舒伐他汀鈣片劑以21.53%緊隨其后，阿托伐他汀鈣膠囊以8.64%位居第三，阿托伐他汀兩種劑型產(chǎn)品合計(jì)市場(chǎng)份額53.32%，占據(jù)著降血脂化藥市場(chǎng)的“半壁江山”。而輝瑞公司的立普妥在專(zhuān)利到期幾年后仍然占據(jù)阿托伐他汀市場(chǎng)的60%以上（資料來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)）。

目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上阿托伐他汀共有3種劑型，6個(gè)企業(yè)：輝瑞公司的片劑立普妥、北京嘉林藥業(yè)的片劑阿樂(lè)、天方藥業(yè)的膠囊尤佳、山德士的片劑山樂(lè)汀、廣東百科的分散片京舒、浙江樂(lè)普藥業(yè)（浙江新東港藥業(yè)）的片劑優(yōu)力平。截止2019年3月，已有3家企業(yè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，分別是北京嘉林藥業(yè)、浙江樂(lè)普藥業(yè)和興安藥業(yè)。北京嘉林藥業(yè)已入選4+7帶量采購(gòu)。通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥企業(yè)已滿3家，進(jìn)口替代將成為阿托伐他汀片仿制藥銷(xiāo)量增長(zhǎng)的一大動(dòng)力。

目前阿托伐他汀在中國(guó)市場(chǎng)前景樂(lè)觀，在立普妥核心專(zhuān)利到期時(shí)，仿制熱潮也較高，近年來(lái)中國(guó)的企業(yè)、高校、研究所等也對(duì)該藥物進(jìn)行了一系列的研究并授權(quán)專(zhuān)利。本文主要以中國(guó)范圍內(nèi)的專(zhuān)利數(shù)據(jù)為分析樣本，探析中國(guó)阿托伐他汀專(zhuān)利研究發(fā)展，以期對(duì)該領(lǐng)域研究人員提供參考。

2、立普妥核心專(zhuān)利布局

立普妥能取得驕人成績(jī)，療效和營(yíng)銷(xiāo)是關(guān)鍵，Warner-Lambert公司和輝瑞公司（以下簡(jiǎn)稱輝瑞公司）的專(zhuān)利布局是重要的保障。其從中間體、產(chǎn)品、組合物、制備方法、晶體等不同角度申請(qǐng)了一系列專(zhuān)利，為立普妥構(gòu)建了嚴(yán)密的專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)。輝瑞公司向FDA提交的立普妥新藥申請(qǐng)（NDA）于1996年12月7日被批準(zhǔn)，根據(jù)相關(guān)規(guī)定，橙皮書(shū)上列出了與立普妥有關(guān)的5項(xiàng)專(zhuān)利，2009年還增列了1項(xiàng)（USRE40667E1）。

*PED：1997年FDA現(xiàn)代化法案（FDAMA）中包含了兒童用藥的獨(dú)占權(quán)法規(guī)（The Pediatric Exclusivity Provision），規(guī)定給予從事兒童用藥研究的廠家六個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)作為獎(jiǎng)勵(lì)，其間不允許仿制，其各種用途都得到保護(hù)，包括成人使用的用途。

輝瑞公司自1996年至2005年在中國(guó)共申請(qǐng)了30多件專(zhuān)利，從專(zhuān)利內(nèi)容來(lái)看，主要保護(hù)的是阿托伐他汀中間體、晶型和組合物。其中晶型專(zhuān)利CN1087288C曾被北京嘉林藥業(yè)發(fā)起訴訟，最終CN1087288C專(zhuān)利權(quán)被無(wú)效。

3、阿托伐他汀中國(guó)專(zhuān)利總體態(tài)勢(shì)

目前中國(guó)阿托伐他汀專(zhuān)利共有540多件，申請(qǐng)時(shí)間從1996年開(kāi)始，申請(qǐng)量高峰期出現(xiàn)在立普妥專(zhuān)利到期前后這段時(shí)期，2008年至2013年期間，近幾年發(fā)展相對(duì)較為平穩(wěn)。以輝瑞公司、蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司、特瓦制藥工業(yè)有限公司為代表的國(guó)外申請(qǐng)人專(zhuān)利約占40%，申請(qǐng)高峰時(shí)期主要是在2001年至2008年。以北京嘉林藥業(yè)、河南天方藥業(yè)、魯南制藥為代表的中國(guó)申請(qǐng)人專(zhuān)利約占60%，2008年開(kāi)始年度申請(qǐng)量超過(guò)30件，近10年間年度申請(qǐng)量維持在在20件至35件之間。國(guó)外申請(qǐng)人開(kāi)始專(zhuān)利布局的時(shí)間比較早，在原研公司輝瑞公司專(zhuān)利進(jìn)入中國(guó)的同時(shí)，其他國(guó)外企業(yè)也開(kāi)始搶奪市場(chǎng)。國(guó)外企業(yè)專(zhuān)利布局的策略是盡早搶占有利先機(jī)，在輝瑞公司專(zhuān)利到期后，仿制藥企業(yè)會(huì)大量出現(xiàn)，市場(chǎng)會(huì)比較激烈，所以在2008年之后國(guó)外企業(yè)在中國(guó)的專(zhuān)利布局明顯減少，而中國(guó)企業(yè)專(zhuān)利則是在2008年之后開(kāi)始崛起。

中國(guó)專(zhuān)利布局方向主要分布在組合物/復(fù)方制劑、方法、制劑、晶型四個(gè)方面，用途、衍生物等其他專(zhuān)利較少。組合物/復(fù)方制劑專(zhuān)利占40%，方法專(zhuān)利占27%，制劑專(zhuān)利21%，晶型專(zhuān)利5%。

法律狀態(tài)方面，目前中國(guó)專(zhuān)利27%是授權(quán)狀態(tài)，54%已失效。失效的專(zhuān)利所占比重很大，而且在失效專(zhuān)利中約有80%的專(zhuān)利是撤回和被駁回的，授權(quán)后失效的專(zhuān)利所占數(shù)量較少。

4、阿托伐他汀中國(guó)專(zhuān)利布局方向

4.1 晶型專(zhuān)利

晶型是藥物存在的固體物質(zhì)狀態(tài)，包括晶態(tài)和無(wú)定型態(tài)。藥物晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔點(diǎn)、化學(xué)物理穩(wěn)定性等，影響藥物的安全性、有效性。藥物晶型專(zhuān)利在創(chuàng)新藥和仿制藥開(kāi)發(fā)中都極為重要，原研企業(yè)可以延長(zhǎng)基礎(chǔ)專(zhuān)利保護(hù)期，仿制藥企業(yè)可以繞開(kāi)原研藥企的專(zhuān)利壁壘，形成自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

國(guó)內(nèi)晶型專(zhuān)利主要是由國(guó)外企業(yè)所申請(qǐng)，所占比重約76%。國(guó)外企業(yè)的專(zhuān)利布局密集時(shí)期是在2001年至2006年，這段時(shí)期主要的申請(qǐng)人是輝瑞公司，以及特瓦制藥、伊瓦克斯藥物公司、蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司等。

輝瑞公司最早在1996年開(kāi)始申請(qǐng)阿托伐他汀晶型專(zhuān)利，所保護(hù)的晶型有阿托伐他汀半鈣I、II、IV型結(jié)晶形式，以及III型結(jié)晶形式，到2002年的時(shí)候發(fā)展到XIX型（第19種）結(jié)晶形式。2004年又保護(hù)了游離酸A、B型結(jié)晶形式。輝瑞公司半鈣鹽晶型是主要研發(fā)布局對(duì)象。

特瓦制藥在2000年至2001年，2006年至2007年期間，分別對(duì)脫水態(tài)和水合態(tài)阿托伐他汀鈣V型、VI、VIII、IX、X、XI和XII型，以及多晶型X、A、B1、B2、C、D和E型。

中國(guó)企業(yè)在2010年左右才開(kāi)始對(duì)晶型專(zhuān)利進(jìn)行布局，主要的申請(qǐng)人有天津和美生物技術(shù)有限公司，浙江樂(lè)普藥業(yè)等。

目前大部分晶型專(zhuān)利是失效狀態(tài)，有效狀態(tài)專(zhuān)利只有2件，分別是天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司的CN102351771B，將各晶型及無(wú)定形等阿托伐他汀鈣加入甲醇中，再加入二甲基甲酰胺等步驟，得到一種一種新的晶型，化學(xué)純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；峽江和美藥業(yè)有限公司的CN102976996B保護(hù)了阿伐他汀半鍶鹽的多晶型物HA或其溶劑化物。

4.2 方法專(zhuān)利

藥物方法專(zhuān)利主要是指藥物的制備方法，分析/檢測(cè)方法等技術(shù)的專(zhuān)利。他汀類(lèi)藥物一直是原料藥和仿制藥企業(yè)覬覦的對(duì)象，在立普妥專(zhuān)利陸續(xù)到期后，我國(guó)原料藥和中間體的出口量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。另外，由于國(guó)產(chǎn)原料中間體技術(shù)的逐步成熟，國(guó)內(nèi)申報(bào)變得火熱，國(guó)內(nèi)各大主流廠家及企業(yè)進(jìn)行報(bào)批。

與之相對(duì)應(yīng)的是，輝瑞公司的專(zhuān)利到期之后，方法類(lèi)的專(zhuān)利申請(qǐng)也開(kāi)始增多。1999年至2006年這個(gè)階段內(nèi)的方法類(lèi)專(zhuān)利主要是國(guó)外企業(yè)申請(qǐng)，以輝瑞公司、特瓦制藥、蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司為主。2007年以后國(guó)外企業(yè)很少再有專(zhuān)利申請(qǐng)。國(guó)內(nèi)企業(yè)從2006年起陸續(xù)在方法專(zhuān)利上進(jìn)行布局，以浙江樂(lè)普藥業(yè)的布局最早，之后石藥集團(tuán)、廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司等公司開(kāi)始布局。

阿托伐他汀方法專(zhuān)利布局方向主要體現(xiàn)在三個(gè)方面，一個(gè)是原料藥阿托伐他汀的制備方法，另一個(gè)是中間體的制備方法，其他還有少量的分析檢測(cè)方法。中間體制備方法專(zhuān)利占53%，原料藥制備方法占43%，分析檢測(cè)方法占4%。

原料藥的制備方法又分為兩個(gè)方面，阿托伐他汀合成方法的改進(jìn)，和阿托伐他汀鹽結(jié)晶粗品精制來(lái)制備高純度或無(wú)定型的阿托伐他汀鹽。合成方法改進(jìn)專(zhuān)利中，目前壽命最長(zhǎng)的是石藥集團(tuán)申請(qǐng)于2008年的CN101492405B，以(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯為起始原料，采用一鍋法制備阿伐他汀鈣。精制方法專(zhuān)利中，目前專(zhuān)利壽命最長(zhǎng)的是浙江樂(lè)普的申請(qǐng)于2005年的CN100503564C和CN100484920C，分別保護(hù)了高純度的阿托伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣的制備方法。

4.3 制劑專(zhuān)利

不同的制劑會(huì)對(duì)藥物的生物利用度、溶解速度、藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，所以阿托伐他汀的不同制劑也是本領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

國(guó)內(nèi)阿托伐他汀制劑專(zhuān)利布局方向主要是片劑和膠囊劑，以及少量的混懸劑、顆粒劑、丸劑、纖維膜制劑等。所保護(hù)的技術(shù)以組分配比和制備工藝，改善制劑穩(wěn)定性、溶出度、崩解性等為主。目前專(zhuān)利壽命最長(zhǎng)的是力奇制藥公司申請(qǐng)于2003年的CN100372529C，通過(guò)將藥物劑型貯存在惰性氣氛中從而使藥物劑型的穩(wěn)定性優(yōu)于和/或等于包含結(jié)晶性活性物質(zhì)的藥物劑型的穩(wěn)定性，可以是片劑、口服分散藥物劑型、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等。

片劑方面，石藥集團(tuán)對(duì)崩解劑的選擇、用法和用量進(jìn)行改善，得到可以快速崩解的阿托伐他汀鈣片劑。山東新時(shí)代藥業(yè)通過(guò)試驗(yàn)篩選輔料及用量，采用直接壓片方法，制得的分散片質(zhì)量穩(wěn)定，溶出快。北京萬(wàn)生藥業(yè)通過(guò)解決堿土金屬鹽的影響，來(lái)得到穩(wěn)定性好、生物利用度和溶出度高的制劑。

膠囊劑方面，目前只有1件授權(quán)專(zhuān)利，石藥集團(tuán)的CN100450471C在軟膠囊殼中加入抗氧劑解決軟膠囊殼含水量影響崩解時(shí)限的問(wèn)題；在囊材中加入微晶纖維素，解決存放時(shí)間長(zhǎng)或溫度過(guò)高而發(fā)生吸附的問(wèn)題。

4.4 組合物/復(fù)方制劑專(zhuān)利

他汀類(lèi)組合物/復(fù)方制劑專(zhuān)利的研究趨勢(shì)是將不同作用機(jī)制的調(diào)血脂藥制成復(fù)方制劑，從而使降脂作用更加全面，同時(shí)還可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，減少毒副作用。如他汀類(lèi)與膽固醇吸收抑制劑分別影響膽固醇的合成和吸收，合用可治療高血脂癥，可以產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，且不增加他汀類(lèi)藥物的的不良反應(yīng)。他汀類(lèi)與貝特類(lèi)藥物聯(lián)用，可使甘油三酯降低，適合混合型血脂異常的患者。他汀類(lèi)藥物與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可以治療嚴(yán)重血脂異常尤其是家族性高膽固醇血癥，可較任何單一的藥物治療的低密度脂蛋白膽固醇水平大幅度下降。

目前，他汀類(lèi)產(chǎn)品基本主導(dǎo)降血脂藥物市場(chǎng)，但他汀類(lèi)復(fù)方產(chǎn)品并未在市場(chǎng)上大幅出現(xiàn)。近年來(lái)開(kāi)發(fā)他汀類(lèi)藥物-非他汀類(lèi)藥物的復(fù)方制劑成為研發(fā)的新熱點(diǎn)，其中比較成功的是輝瑞公司的阿托伐他汀/氨氯地平復(fù)方劑。

中國(guó)阿托伐他汀組合物/復(fù)方制劑專(zhuān)利布局方向主要分布在阿托伐他汀與氨氯地平，阿托伐他汀與膽固醇抑制劑，阿托伐他汀與貝特類(lèi)，阿托伐他汀與煙酸類(lèi)，阿托伐他汀與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，阿托伐他汀與PCSK9抑制劑等。

阿托伐他汀/氨氯地平專(zhuān)利數(shù)量是組合物/復(fù)方制劑專(zhuān)利中最多的。石藥集團(tuán)、北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司、信誼藥廠、海南錦瑞制藥有限公司、北京嘉林藥業(yè)等公司分別對(duì)阿托伐他汀/氨氯地平組合物/復(fù)方制劑進(jìn)行了專(zhuān)利保護(hù)并獲得了授權(quán)。

阿托伐他汀/煙酸專(zhuān)利數(shù)量略低于阿托伐他汀/氨氯地平，魯南制藥、北京奧薩醫(yī)藥、廣西方略藥業(yè)集團(tuán)分別對(duì)阿托伐他汀/煙酸組合物/復(fù)方制劑進(jìn)行了專(zhuān)利保護(hù)并獲得了授權(quán)。

PCSK9抑制劑是目前研究較為熱門(mén)的降脂類(lèi)新藥，該類(lèi)專(zhuān)利大多處于實(shí)審狀態(tài)。

阿托伐他汀組合物/復(fù)方制劑專(zhuān)利壽命最長(zhǎng)的是魯南制藥申請(qǐng)于2004年的CN1247198C藥物中含有特定比例的煙酸和阿托伐他汀鈣鹽三水合物，治療高血脂作用全面和效應(yīng)增強(qiáng)、毒副作用低。以及魯南制藥同樣申請(qǐng)于2004年的CN1287860C，阿托伐他汀和褪黑素的藥物組合，起到降低血脂，并預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

4.5 衍生物專(zhuān)利

中國(guó)阿托伐他汀衍生物專(zhuān)利較少，目前授權(quán)的專(zhuān)利只有4件，天津?yàn)I江藥物研發(fā)有限公司的3件專(zhuān)利均是關(guān)于阿托伐他汀氨基酸鹽及其制備方法，四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司的1件專(zhuān)利是關(guān)于他汀類(lèi)降血脂藥物呋咱氮氧基衍生物及其制備方法。

5、主要仿制藥企業(yè)

中國(guó)阿托伐他汀品牌市場(chǎng)集中，輝瑞公司立普妥仍然占據(jù)主要市場(chǎng)份額，但近幾年受專(zhuān)利到期影響市場(chǎng)份額逐漸下降，目前市場(chǎng)份額仍在60%以上。北京嘉林藥業(yè)的阿樂(lè)一直處于第二，市場(chǎng)份額保持在21%左右。廣東百科的京舒和浙江樂(lè)普的優(yōu)力平市場(chǎng)份額略有升高。

輝瑞公司阿托伐他汀專(zhuān)利均已過(guò)期，近幾年沒(méi)有在對(duì)阿托伐他汀進(jìn)行專(zhuān)利布局。北京嘉林藥業(yè)、浙江樂(lè)普藥業(yè)和河南天方藥業(yè)近幾年有進(jìn)行專(zhuān)利布局。廣東百科和新通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的興安藥業(yè)沒(méi)有相關(guān)專(zhuān)利公布。

5.1 北京嘉林藥業(yè)

北京嘉林藥業(yè)阿托伐他汀相關(guān)專(zhuān)利有10件，目前授權(quán)的4件（綠色），實(shí)審3件（黑色），失效3件（紅色）。北京嘉林主打產(chǎn)品是阿托伐他汀鈣片，其所申請(qǐng)的專(zhuān)利也是以制劑為主。

嘉林藥業(yè)專(zhuān)利布局方向主要體現(xiàn)在組合物制劑和制備方法上。組合物方面，2011年和2015年分別針對(duì)阿托伐他汀/氨氯地平組合物制劑申請(qǐng)了4件專(zhuān)利，對(duì)配比和制備方法進(jìn)行了保護(hù)。2017年又對(duì)阿托伐他汀/依折麥布組合物制劑進(jìn)行了布局。2016年對(duì)阿托伐他汀鈣片進(jìn)行專(zhuān)利布局，該技術(shù)含有少量的球形輕質(zhì)碳酸鈣，解決碳酸鈣的存在對(duì)溶出及生物利用度的影響。制備方法方面，2015年對(duì)I型阿托伐他汀鈣的純化方法進(jìn)行了布局，2016年對(duì)中間體縮合物和硅烷化羧酸的制備進(jìn)行了布局。

5.2 河南天方藥業(yè)

天方藥業(yè)阿托伐他汀相關(guān)專(zhuān)利共12件，目前沒(méi)有授權(quán)專(zhuān)利，2件已失效，其他10件處于公開(kāi)或?qū)嵸|(zhì)審查階段。天方藥業(yè)主打產(chǎn)品是膠囊劑，但其關(guān)于膠囊劑的兩件專(zhuān)利沒(méi)有獲得授權(quán)。

天方藥業(yè)專(zhuān)利布局方向主要體現(xiàn)在制劑和制備方法上。其在2007年和2010年對(duì)膠囊劑型進(jìn)行布局，但這兩件專(zhuān)利分別撤回和被駁回，沒(méi)有授權(quán)。之后直至2016年才又開(kāi)始進(jìn)行專(zhuān)利布局，主要涉及原料藥和中間體的制備方法，主要涉及縮合物和ATS-9的制備，以及用這些中間體制備阿托伐他汀原料藥的合成方法或工藝。

5.3 浙江樂(lè)普藥業(yè)

浙江樂(lè)普藥業(yè)阿托伐他汀相關(guān)專(zhuān)利共10件，目前5件處于有權(quán)狀態(tài)，2件已失效，3件處于實(shí)質(zhì)審查階段。

浙江樂(lè)普專(zhuān)利布局比較全面，晶型、制備方法和劑型專(zhuān)利都有申請(qǐng)。其在2005年至2007年對(duì)制備方法專(zhuān)利進(jìn)行了布局，4件專(zhuān)利主要涉及精制過(guò)程，用于提高純度，或者改變晶型。如阿托伐他汀鈉溶液制備結(jié)晶型阿托伐他汀鈉，結(jié)晶型阿托伐他汀鈉制備阿托伐他汀鈣，結(jié)晶型阿托伐他汀鈣制備無(wú)定形阿托伐他汀鈣。2006年對(duì)阿托伐他汀鈉結(jié)晶和無(wú)定形晶型進(jìn)行布局，但兩件專(zhuān)利均已失效。2016年和2017年對(duì)制劑進(jìn)行布局，2016年對(duì)片劑的溶出度和生物利用度進(jìn)行改進(jìn)，2017年開(kāi)始對(duì)改進(jìn)劑型分散片進(jìn)行布局。

6、結(jié)語(yǔ)

雖然近年來(lái)降血脂藥物不斷推陳出新，他汀類(lèi)藥物仍然是降血脂的主力軍，國(guó)內(nèi)不管是阿托伐他汀制劑的研發(fā)及申報(bào)，還是阿托伐他汀原料藥的出口都處于比較熱的狀態(tài)。中國(guó)阿托伐他汀專(zhuān)利申請(qǐng)近幾年發(fā)展較為平穩(wěn)，年度申請(qǐng)量較大，組合物/復(fù)方制劑、制備方法、藥物制劑是主要的布局方向。對(duì)相關(guān)企業(yè)而言，面對(duì)降血脂藥市場(chǎng)的大好形勢(shì)，在專(zhuān)利保護(hù)上還需要在以下幾方面進(jìn)行改進(jìn)：

提高創(chuàng)新意識(shí)，提高專(zhuān)利質(zhì)量。雖然中國(guó)申請(qǐng)人的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)逐步增強(qiáng)，但還是存在專(zhuān)利授權(quán)率不高，在已有成果基礎(chǔ)上進(jìn)行簡(jiǎn)單的改進(jìn)，被駁回和撤回專(zhuān)利所占比重較大的問(wèn)題，專(zhuān)利質(zhì)量有待增強(qiáng)。所以我國(guó)企業(yè)在關(guān)注市場(chǎng)的同時(shí)需要關(guān)注技術(shù)市場(chǎng)，在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上做出有效的創(chuàng)新，在進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)的同時(shí)及時(shí)進(jìn)行專(zhuān)利保護(hù)，撰寫(xiě)出高質(zhì)量的申請(qǐng)文件，提高專(zhuān)利授權(quán)率。

有效利用專(zhuān)利信息。在仿制藥研發(fā)過(guò)程中，除對(duì)仿制藥進(jìn)行技術(shù)、臨床、市場(chǎng)和注冊(cè)策略進(jìn)行評(píng)估外，專(zhuān)利信息也是仿制藥從立項(xiàng)到上市過(guò)程中需要重點(diǎn)關(guān)注的話題。就阿托伐他汀來(lái)說(shuō)，原研藥立普妥專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期，仿制藥企業(yè)可以通過(guò)FDA、橙皮書(shū)等官方網(wǎng)站獲取核心專(zhuān)利信息進(jìn)行研究，將其作為參考。另外還需要對(duì)其他阿托伐他汀專(zhuān)利進(jìn)行閱讀與分析，一方面可以借鑒及開(kāi)拓思路，仿創(chuàng)結(jié)合，選擇合適的工藝路線；另一方面可以避免重復(fù)研發(fā)以及規(guī)避侵權(quán)。

做好專(zhuān)利布局規(guī)劃。中國(guó)企業(yè)可以了解學(xué)習(xí)跨國(guó)公司的專(zhuān)利保護(hù)策略，為自身產(chǎn)品做好專(zhuān)利布局規(guī)劃。早期Warner-Lambert公司在中間體、產(chǎn)品、組合物、制備方法、晶體等不同角度申請(qǐng)了一系列專(zhuān)利，輝瑞公司在收購(gòu)Warner-Lambert之后繼續(xù)對(duì)阿托伐他汀進(jìn)行了一系列更為嚴(yán)密和深入的專(zhuān)利布局，特別是晶體、鹽、制備方法，外圍專(zhuān)利布局廣泛。中國(guó)相關(guān)企業(yè)可以學(xué)習(xí)輝瑞公司的專(zhuān)利策略，結(jié)合自身產(chǎn)品發(fā)展規(guī)劃，圍繞主要研發(fā)方向進(jìn)行深入的專(zhuān)利布局。

來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：王靜  北京品源知識(shí)產(chǎn)權(quán)管理咨詢有限公司

編輯：IPRdaily王穎          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

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