立普妥專利到期后，看中國“阿托伐他汀”專利發(fā)展

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來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）

作者：王靜 北京品源知識產權管理咨詢有限公司

原標題：立普妥專利到期后看中國阿托伐他汀專利發(fā)展

1、流行病與市場需求

心腦血管疾病是全身性血管病變或者是系統(tǒng)性血管病變發(fā)生在心臟或者腦部的表現(xiàn)，是心臟血管疾病和腦血管疾病的統(tǒng)稱。近年來，在社會快速發(fā)展和人類生活方式變化的多種因素影響下，該類疾病的發(fā)病率和死亡率都呈明顯上升態(tài)勢，嚴重影響人們的生命健康安全。《中國心血管病報告2017（概要）》顯示，中國心血管病死亡率仍居疾病死亡構成首位，高于腫瘤及其他疾病。今后10年心血管病患者人數(shù)仍將快速增長。

隨著上世紀降血脂藥物大量推出，調脂療法已成為預防心血管疾病的主要方法。他汀類藥物在藥效作用及安全性方面都有較大優(yōu)勢，被當成心血管治療的常規(guī)用藥。并且以他汀類藥物為基礎的藥物與其他藥物進行聯(lián)合應用也為臨床治療提供了更豐富的選擇。

自1987年首個洛伐他汀上市以來，目前上市的他汀類藥物已有10來個，其中最具影響力的就屬輝瑞公司的阿托伐他汀，商品名立普妥。阿托伐他汀最早是由Warner-Lambert公司開發(fā)，之后Warner-Lambert被輝瑞公司收購。立普妥1997年上市后，2004年便成為世界第一個突破百億美元的藥物，2006年銷售達到頂峰136.95億美元，自2004年起，連續(xù)7年銷售額超過100億美元，累計銷售額超過千億美元，是醫(yī)藥史上首個突破千億美元大關的重磅藥物。隨著立普妥專利的陸續(xù)到期，以及他汀類藥物市場競爭日益激烈，立普妥自2011年以來市場逐漸呈較快下滑趨勢。

但與國際市場不同的是，阿托伐他汀銷量在中國市場卻呈現(xiàn)上升趨勢。據(jù)公開資料顯示，2016年中國公立醫(yī)療機構（城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院）終端及中國城市零售藥店終端降血脂化藥市場接近232億元，2017年已超過250億元規(guī)模。在國內降血脂化藥TOP20產品中，阿托伐他汀片劑以44.68%的市場份額領軍，瑞舒伐他汀鈣片劑以21.53%緊隨其后，阿托伐他汀鈣膠囊以8.64%位居第三，阿托伐他汀兩種劑型產品合計市場份額53.32%，占據(jù)著降血脂化藥市場的“半壁江山”。而輝瑞公司的立普妥在專利到期幾年后仍然占據(jù)阿托伐他汀市場的60%以上（資料來源：米內網）。

目前國內市場上阿托伐他汀共有3種劑型，6個企業(yè)：輝瑞公司的片劑立普妥、北京嘉林藥業(yè)的片劑阿樂、天方藥業(yè)的膠囊尤佳、山德士的片劑山樂汀、廣東百科的分散片京舒、浙江樂普藥業(yè)（浙江新東港藥業(yè)）的片劑優(yōu)力平。截止2019年3月，已有3家企業(yè)通過一致性評價，分別是北京嘉林藥業(yè)、浙江樂普藥業(yè)和興安藥業(yè)。北京嘉林藥業(yè)已入選4+7帶量采購。通過一致性評價的仿制藥企業(yè)已滿3家，進口替代將成為阿托伐他汀片仿制藥銷量增長的一大動力。

目前阿托伐他汀在中國市場前景樂觀，在立普妥核心專利到期時，仿制熱潮也較高，近年來中國的企業(yè)、高校、研究所等也對該藥物進行了一系列的研究并授權專利。本文主要以中國范圍內的專利數(shù)據(jù)為分析樣本，探析中國阿托伐他汀專利研究發(fā)展，以期對該領域研究人員提供參考。

2、立普妥核心專利布局

立普妥能取得驕人成績，療效和營銷是關鍵，Warner-Lambert公司和輝瑞公司（以下簡稱輝瑞公司）的專利布局是重要的保障。其從中間體、產品、組合物、制備方法、晶體等不同角度申請了一系列專利，為立普妥構建了嚴密的專利保護網。輝瑞公司向FDA提交的立普妥新藥申請（NDA）于1996年12月7日被批準，根據(jù)相關規(guī)定，橙皮書上列出了與立普妥有關的5項專利，2009年還增列了1項（USRE40667E1）。

*PED：1997年FDA現(xiàn)代化法案（FDAMA）中包含了兒童用藥的獨占權法規(guī)（The Pediatric Exclusivity Provision），規(guī)定給予從事兒童用藥研究的廠家六個月的市場獨占權作為獎勵，其間不允許仿制，其各種用途都得到保護，包括成人使用的用途。

輝瑞公司自1996年至2005年在中國共申請了30多件專利，從專利內容來看，主要保護的是阿托伐他汀中間體、晶型和組合物。其中晶型專利CN1087288C曾被北京嘉林藥業(yè)發(fā)起訴訟，最終CN1087288C專利權被無效。

3、阿托伐他汀中國專利總體態(tài)勢

目前中國阿托伐他汀專利共有540多件，申請時間從1996年開始，申請量高峰期出現(xiàn)在立普妥專利到期前后這段時期，2008年至2013年期間，近幾年發(fā)展相對較為平穩(wěn)。以輝瑞公司、蘭貝克賽實驗室有限公司、特瓦制藥工業(yè)有限公司為代表的國外申請人專利約占40%，申請高峰時期主要是在2001年至2008年。以北京嘉林藥業(yè)、河南天方藥業(yè)、魯南制藥為代表的中國申請人專利約占60%，2008年開始年度申請量超過30件，近10年間年度申請量維持在在20件至35件之間。國外申請人開始專利布局的時間比較早，在原研公司輝瑞公司專利進入中國的同時，其他國外企業(yè)也開始搶奪市場。國外企業(yè)專利布局的策略是盡早搶占有利先機，在輝瑞公司專利到期后，仿制藥企業(yè)會大量出現(xiàn)，市場會比較激烈，所以在2008年之后國外企業(yè)在中國的專利布局明顯減少，而中國企業(yè)專利則是在2008年之后開始崛起。

中國專利布局方向主要分布在組合物/復方制劑、方法、制劑、晶型四個方面，用途、衍生物等其他專利較少。組合物/復方制劑專利占40%，方法專利占27%，制劑專利21%，晶型專利5%。

法律狀態(tài)方面，目前中國專利27%是授權狀態(tài)，54%已失效。失效的專利所占比重很大，而且在失效專利中約有80%的專利是撤回和被駁回的，授權后失效的專利所占數(shù)量較少。

4、阿托伐他汀中國專利布局方向

4.1 晶型專利

晶型是藥物存在的固體物質狀態(tài)，包括晶態(tài)和無定型態(tài)。藥物晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔點、化學物理穩(wěn)定性等，影響藥物的安全性、有效性。藥物晶型專利在創(chuàng)新藥和仿制藥開發(fā)中都極為重要，原研企業(yè)可以延長基礎專利保護期，仿制藥企業(yè)可以繞開原研藥企的專利壁壘，形成自己的知識產權。

國內晶型專利主要是由國外企業(yè)所申請，所占比重約76%。國外企業(yè)的專利布局密集時期是在2001年至2006年，這段時期主要的申請人是輝瑞公司，以及特瓦制藥、伊瓦克斯藥物公司、蘭貝克賽實驗室有限公司等。

輝瑞公司最早在1996年開始申請阿托伐他汀晶型專利，所保護的晶型有阿托伐他汀半鈣I、II、IV型結晶形式，以及III型結晶形式，到2002年的時候發(fā)展到XIX型（第19種）結晶形式。2004年又保護了游離酸A、B型結晶形式。輝瑞公司半鈣鹽晶型是主要研發(fā)布局對象。

特瓦制藥在2000年至2001年，2006年至2007年期間，分別對脫水態(tài)和水合態(tài)阿托伐他汀鈣V型、VI、VIII、IX、X、XI和XII型，以及多晶型X、A、B1、B2、C、D和E型。

中國企業(yè)在2010年左右才開始對晶型專利進行布局，主要的申請人有天津和美生物技術有限公司，浙江樂普藥業(yè)等。

目前大部分晶型專利是失效狀態(tài)，有效狀態(tài)專利只有2件，分別是天津市漢康醫(yī)藥生物技術有限公司的CN102351771B，將各晶型及無定形等阿托伐他汀鈣加入甲醇中，再加入二甲基甲酰胺等步驟，得到一種一種新的晶型，化學純度高，最大雜質小于1‰；峽江和美藥業(yè)有限公司的CN102976996B保護了阿伐他汀半鍶鹽的多晶型物HA或其溶劑化物。

4.2 方法專利

藥物方法專利主要是指藥物的制備方法，分析/檢測方法等技術的專利。他汀類藥物一直是原料藥和仿制藥企業(yè)覬覦的對象，在立普妥專利陸續(xù)到期后，我國原料藥和中間體的出口量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。另外，由于國產原料中間體技術的逐步成熟，國內申報變得火熱，國內各大主流廠家及企業(yè)進行報批。

與之相對應的是，輝瑞公司的專利到期之后，方法類的專利申請也開始增多。1999年至2006年這個階段內的方法類專利主要是國外企業(yè)申請，以輝瑞公司、特瓦制藥、蘭貝克賽實驗室有限公司為主。2007年以后國外企業(yè)很少再有專利申請。國內企業(yè)從2006年起陸續(xù)在方法專利上進行布局，以浙江樂普藥業(yè)的布局最早，之后石藥集團、廣東東陽光藥業(yè)有限公司等公司開始布局。

阿托伐他汀方法專利布局方向主要體現(xiàn)在三個方面，一個是原料藥阿托伐他汀的制備方法，另一個是中間體的制備方法，其他還有少量的分析檢測方法。中間體制備方法專利占53%，原料藥制備方法占43%，分析檢測方法占4%。

原料藥的制備方法又分為兩個方面，阿托伐他汀合成方法的改進，和阿托伐他汀鹽結晶粗品精制來制備高純度或無定型的阿托伐他汀鹽。合成方法改進專利中，目前壽命最長的是石藥集團申請于2008年的CN101492405B，以(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯為起始原料，采用一鍋法制備阿伐他汀鈣。精制方法專利中，目前專利壽命最長的是浙江樂普的申請于2005年的CN100503564C和CN100484920C，分別保護了高純度的阿托伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣的制備方法。

4.3 制劑專利

不同的制劑會對藥物的生物利用度、溶解速度、藥代動力學產生影響，所以阿托伐他汀的不同制劑也是本領域研究的熱點。

國內阿托伐他汀制劑專利布局方向主要是片劑和膠囊劑，以及少量的混懸劑、顆粒劑、丸劑、纖維膜制劑等。所保護的技術以組分配比和制備工藝，改善制劑穩(wěn)定性、溶出度、崩解性等為主。目前專利壽命最長的是力奇制藥公司申請于2003年的CN100372529C，通過將藥物劑型貯存在惰性氣氛中從而使藥物劑型的穩(wěn)定性優(yōu)于和/或等于包含結晶性活性物質的藥物劑型的穩(wěn)定性，可以是片劑、口服分散藥物劑型、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等。

片劑方面，石藥集團對崩解劑的選擇、用法和用量進行改善，得到可以快速崩解的阿托伐他汀鈣片劑。山東新時代藥業(yè)通過試驗篩選輔料及用量，采用直接壓片方法，制得的分散片質量穩(wěn)定，溶出快。北京萬生藥業(yè)通過解決堿土金屬鹽的影響，來得到穩(wěn)定性好、生物利用度和溶出度高的制劑。

膠囊劑方面，目前只有1件授權專利，石藥集團的CN100450471C在軟膠囊殼中加入抗氧劑解決軟膠囊殼含水量影響崩解時限的問題；在囊材中加入微晶纖維素，解決存放時間長或溫度過高而發(fā)生吸附的問題。

4.4 組合物/復方制劑專利

他汀類組合物/復方制劑專利的研究趨勢是將不同作用機制的調血脂藥制成復方制劑，從而使降脂作用更加全面，同時還可發(fā)揮協(xié)同作用，增強療效，減少毒副作用。如他汀類與膽固醇吸收抑制劑分別影響膽固醇的合成和吸收，合用可治療高血脂癥，可以產生良好的協(xié)同作用，且不增加他汀類藥物的的不良反應。他汀類與貝特類藥物聯(lián)用，可使甘油三酯降低，適合混合型血脂異常的患者。他汀類藥物與PCSK9抑制劑聯(lián)合應用可以治療嚴重血脂異常尤其是家族性高膽固醇血癥，可較任何單一的藥物治療的低密度脂蛋白膽固醇水平大幅度下降。

目前，他汀類產品基本主導降血脂藥物市場，但他汀類復方產品并未在市場上大幅出現(xiàn)。近年來開發(fā)他汀類藥物-非他汀類藥物的復方制劑成為研發(fā)的新熱點，其中比較成功的是輝瑞公司的阿托伐他汀/氨氯地平復方劑。

中國阿托伐他汀組合物/復方制劑專利布局方向主要分布在阿托伐他汀與氨氯地平，阿托伐他汀與膽固醇抑制劑，阿托伐他汀與貝特類，阿托伐他汀與煙酸類，阿托伐他汀與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，阿托伐他汀與PCSK9抑制劑等。

阿托伐他汀/氨氯地平專利數(shù)量是組合物/復方制劑專利中最多的。石藥集團、北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司、信誼藥廠、海南錦瑞制藥有限公司、北京嘉林藥業(yè)等公司分別對阿托伐他汀/氨氯地平組合物/復方制劑進行了專利保護并獲得了授權。

阿托伐他汀/煙酸專利數(shù)量略低于阿托伐他汀/氨氯地平，魯南制藥、北京奧薩醫(yī)藥、廣西方略藥業(yè)集團分別對阿托伐他汀/煙酸組合物/復方制劑進行了專利保護并獲得了授權。

PCSK9抑制劑是目前研究較為熱門的降脂類新藥，該類專利大多處于實審狀態(tài)。

阿托伐他汀組合物/復方制劑專利壽命最長的是魯南制藥申請于2004年的CN1247198C藥物中含有特定比例的煙酸和阿托伐他汀鈣鹽三水合物，治療高血脂作用全面和效應增強、毒副作用低。以及魯南制藥同樣申請于2004年的CN1287860C，阿托伐他汀和褪黑素的藥物組合，起到降低血脂，并預防動脈粥樣硬化的作用。

4.5 衍生物專利

中國阿托伐他汀衍生物專利較少，目前授權的專利只有4件，天津濱江藥物研發(fā)有限公司的3件專利均是關于阿托伐他汀氨基酸鹽及其制備方法，四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司的1件專利是關于他汀類降血脂藥物呋咱氮氧基衍生物及其制備方法。

5、主要仿制藥企業(yè)

中國阿托伐他汀品牌市場集中，輝瑞公司立普妥仍然占據(jù)主要市場份額，但近幾年受專利到期影響市場份額逐漸下降，目前市場份額仍在60%以上。北京嘉林藥業(yè)的阿樂一直處于第二，市場份額保持在21%左右。廣東百科的京舒和浙江樂普的優(yōu)力平市場份額略有升高。

輝瑞公司阿托伐他汀專利均已過期，近幾年沒有在對阿托伐他汀進行專利布局。北京嘉林藥業(yè)、浙江樂普藥業(yè)和河南天方藥業(yè)近幾年有進行專利布局。廣東百科和新通過一致性評價的興安藥業(yè)沒有相關專利公布。

5.1 北京嘉林藥業(yè)

北京嘉林藥業(yè)阿托伐他汀相關專利有10件，目前授權的4件（綠色），實審3件（黑色），失效3件（紅色）。北京嘉林主打產品是阿托伐他汀鈣片，其所申請的專利也是以制劑為主。

嘉林藥業(yè)專利布局方向主要體現(xiàn)在組合物制劑和制備方法上。組合物方面，2011年和2015年分別針對阿托伐他汀/氨氯地平組合物制劑申請了4件專利，對配比和制備方法進行了保護。2017年又對阿托伐他汀/依折麥布組合物制劑進行了布局。2016年對阿托伐他汀鈣片進行專利布局，該技術含有少量的球形輕質碳酸鈣，解決碳酸鈣的存在對溶出及生物利用度的影響。制備方法方面，2015年對I型阿托伐他汀鈣的純化方法進行了布局，2016年對中間體縮合物和硅烷化羧酸的制備進行了布局。

5.2 河南天方藥業(yè)

天方藥業(yè)阿托伐他汀相關專利共12件，目前沒有授權專利，2件已失效，其他10件處于公開或實質審查階段。天方藥業(yè)主打產品是膠囊劑，但其關于膠囊劑的兩件專利沒有獲得授權。

天方藥業(yè)專利布局方向主要體現(xiàn)在制劑和制備方法上。其在2007年和2010年對膠囊劑型進行布局，但這兩件專利分別撤回和被駁回，沒有授權。之后直至2016年才又開始進行專利布局，主要涉及原料藥和中間體的制備方法，主要涉及縮合物和ATS-9的制備，以及用這些中間體制備阿托伐他汀原料藥的合成方法或工藝。

5.3 浙江樂普藥業(yè)

浙江樂普藥業(yè)阿托伐他汀相關專利共10件，目前5件處于有權狀態(tài)，2件已失效，3件處于實質審查階段。

浙江樂普專利布局比較全面，晶型、制備方法和劑型專利都有申請。其在2005年至2007年對制備方法專利進行了布局，4件專利主要涉及精制過程，用于提高純度，或者改變晶型。如阿托伐他汀鈉溶液制備結晶型阿托伐他汀鈉，結晶型阿托伐他汀鈉制備阿托伐他汀鈣，結晶型阿托伐他汀鈣制備無定形阿托伐他汀鈣。2006年對阿托伐他汀鈉結晶和無定形晶型進行布局，但兩件專利均已失效。2016年和2017年對制劑進行布局，2016年對片劑的溶出度和生物利用度進行改進，2017年開始對改進劑型分散片進行布局。

6、結語

雖然近年來降血脂藥物不斷推陳出新，他汀類藥物仍然是降血脂的主力軍，國內不管是阿托伐他汀制劑的研發(fā)及申報，還是阿托伐他汀原料藥的出口都處于比較熱的狀態(tài)。中國阿托伐他汀專利申請近幾年發(fā)展較為平穩(wěn)，年度申請量較大，組合物/復方制劑、制備方法、藥物制劑是主要的布局方向。對相關企業(yè)而言，面對降血脂藥市場的大好形勢，在專利保護上還需要在以下幾方面進行改進：

提高創(chuàng)新意識，提高專利質量。雖然中國申請人的知識產權保護意識逐步增強，但還是存在專利授權率不高，在已有成果基礎上進行簡單的改進，被駁回和撤回專利所占比重較大的問題，專利質量有待增強。所以我國企業(yè)在關注市場的同時需要關注技術市場，在現(xiàn)有技術基礎上做出有效的創(chuàng)新，在進行技術改進的同時及時進行專利保護，撰寫出高質量的申請文件，提高專利授權率。

有效利用專利信息。在仿制藥研發(fā)過程中，除對仿制藥進行技術、臨床、市場和注冊策略進行評估外，專利信息也是仿制藥從立項到上市過程中需要重點關注的話題。就阿托伐他汀來說，原研藥立普妥專利已經過期，仿制藥企業(yè)可以通過FDA、橙皮書等官方網站獲取核心專利信息進行研究，將其作為參考。另外還需要對其他阿托伐他汀專利進行閱讀與分析，一方面可以借鑒及開拓思路，仿創(chuàng)結合，選擇合適的工藝路線；另一方面可以避免重復研發(fā)以及規(guī)避侵權。

做好專利布局規(guī)劃。中國企業(yè)可以了解學習跨國公司的專利保護策略，為自身產品做好專利布局規(guī)劃。早期Warner-Lambert公司在中間體、產品、組合物、制備方法、晶體等不同角度申請了一系列專利，輝瑞公司在收購Warner-Lambert之后繼續(xù)對阿托伐他汀進行了一系列更為嚴密和深入的專利布局，特別是晶體、鹽、制備方法，外圍專利布局廣泛。中國相關企業(yè)可以學習輝瑞公司的專利策略，結合自身產品發(fā)展規(guī)劃，圍繞主要研發(fā)方向進行深入的專利布局。

來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）

作者：王靜  北京品源知識產權管理咨詢有限公司

編輯：IPRdaily王穎          校對：IPRdaily縱橫君

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